2019年9月18—22日，厦门迎来中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）的第22届会议，历界CSCO会议中备受欢迎的“三国演义”在线直播讨论再度绚烂登场，吸引大量关注。来自中山大学肿瘤医院的陈功教授主持，四川大学华西医院的邱萌教授与北京大学肿瘤医院的李健教授执掌讨论：微卫星稳定（MSS）型胃肠肿瘤的免疫治疗。MSS型胃肠肿瘤的治疗一直是难以破解的困局，2019 ASCO来自日本的一项IB期研究REGONIVO瑞戈非尼联合纳武利尤单抗为这部分人群带来了令人惊艳的疗效，使得这一部分患者的免疫治疗看到了新的曙光。此次三国演义，三位专家就这部分患者免疫治疗的既往及未来进行了热烈的探讨。【肿瘤资讯】撷其讨论精华以飨读者。
MSS型胃肠肿瘤免疫治疗的过去
陈功教授：免疫治疗对微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤的疗效勿庸置疑，但只有5%的胃肠肿瘤为MSI-H，因此大量MSS型胃肠肿瘤如何获益于免疫治疗一直为医生和患者所关注。今天讨论重点就是MSS型胃肠肿瘤免疫治疗的过去、现在与将来。首先请两位教授介绍一下既往MSS型胃肠肿瘤免疫治疗的探索。
邱萌教授：2019年之前，MSS型胃肠肿瘤，特别是肠癌免疫治疗几无所获，多个PD-1单抗单药或是与免疫联合、化疗联合治疗都以失败告终，只有不足1%携带POLE/POLD1突变的肿瘤可能受益于免疫治疗。可以说，2019 ASCO之前，MSS型胃肠肿瘤免疫治疗没有任何进展。
李健教授：肠癌免疫治疗较胃癌免疫治疗更差，微卫星状态对于肠癌免疫治疗是全和无的关系，要么是MSI-H有效人群；要么是MSS无效人群，除非携带POLE/POLD1罕见突变。胃癌没有绝对指标提示免疫治疗有效与否，不做筛选时免疫治疗有效率仅10%~15%，但胃癌有几个很有潜力的标志物：MSI-H泛瘤种标志物，但比例甚至低于晚期肠癌；EB病毒阳性胃癌免疫治疗有效率增加，但比例不足5%； PD-L1高表达胃癌免疫治疗可能获益，但界值仍不清楚。总体而言，胃癌和肠癌免疫治疗各有各的困境，彼此并不完全一致。
陈功教授：目前免疫治疗至少有两个方向需要努力：如何进一步提高疗效和更好筛选受益人群。EB病毒感染目前是胃癌免疫治疗的潜在筛选标志物，作为胃癌诱因最常见的Hp感染可否用作免疫治疗筛选标志物？
李健教授：胃癌与Hp感染有很强的相关性，Hp感染会改变胃黏膜局部微环境、导致黏膜受损、细胞癌变，但能否改变免疫微环境仍不清楚。
邱萌教授：曾有回顾性分析显示，Hp感染与肿瘤组织PD-1表达有一定关系，但能否转化为治疗筛选标志并不明确，因为不同感染导致的免疫反应并不一样，而且Hp感染非常普遍，胃癌患者并未因此更多获益于免疫治疗，因此成为筛选标志物尚有距离。
陈功教授：更有效的免疫治疗出现之前，寻找免疫治疗优势人群还是目前最主要的努力方向。2019 ASCO中CO.26研究的更新数据显示，高TMB（＞28）肠癌的免疫联合治疗获益最大。临床上如果MSS患者执着使用PD-1单抗治疗，要如何处理？
邱萌教授： CO.26研究中TMB＞28的MSS患者比例非常高，这与其他大型研究结果并不吻合，因为MSS型胃肠肿瘤中高TMB患者比例很低。2019 ASCO之前，如果临床患者希望使用免疫治疗，还是会行NGS检测，明确POLE、POLD1、TMB、MSI-H、甚至PD-L1表达等指标，以期增加治疗成功概率。
李健教授：同意邱萌教授的意见。CO.26研究受到质疑的另一原因就是总生存（OS）延长，但无进展生存（PFS）没有延长，这带来的问题是免疫治疗究竟是以OS还是以PFS评价更恰当。
MSS型胃肠肿瘤的REGONIVO研究结果惊艳
陈功教授：正如两位教授所言，2019 ASCO是一个节点，REGONIVO研究结果让人震惊，接下来请两位简单谈一下对这个研究的理解。
邱萌教授：首先，REGONIVO研究是基于临床前研究结果设计的研究，结果惊艳却并不突兀，MSS肠癌客观有效率33%，堪称突破，但需要大样本研究验证。第二，REGONIVO研究采用的是抗血管生成与抗PD-1的联合，肝癌治疗中这种组合也获得成功，因此REGONIVO研究的成功并非偶然。从作用机制讲，目前认为是免疫微环境改变所致，但中间环节还不清楚，免疫微环境强与弱的划分也缺少共识。目前正在筹备Ⅲ期研究，我个人希望能设置免疫相关参数以进一步说明作用机制并寻找标志物。临床上如果患者要求使用该方案治疗，我会充分说明治疗的利弊。
李健教授：看到这个结果，我惊喜之中带着复杂，毕竟之前那么多MSS型胃肠肿瘤的免疫治疗研究全部失败。个人认为，后续需要完善两件事：作用机制的解释，疗效是否为瑞戈非尼联合纳武利尤单抗所独有；重复研究验证结果。机制的解释并不容易，验证结果相对好做，Ⅲ期研究正在筹备。我们自己也有类似项目，但研究内容会有延展，包括MSI-H肠癌免疫治疗失败后使用REGONIVO方案治疗和瑞戈非尼足量治疗失败的MSS肠癌采用REGONIVO方案治疗。
陈功教授：REGONIVO研究因为在ASCO投稿的方向性问题，其结果被埋没，但我个人认为，如果这个结果可重复，那么它将与KEYNOTE-016研究有着相同意义。此外这项研究有两个很有意思的特征，一是所有治疗反应者几乎都是男性；另一个就是肠癌有效患者只有1例为肝转移，其余均是肺转移、淋巴结转移和腹膜转移，是转移部位不同造成结果不同还是评判标准造成结果不同，值得探讨，这可能对优势人群筛选有益。
李健教授：这个问题我们也注意到了，通常瑞戈非尼对肠癌肺转移效果较好，MSI-H肠癌肝转移免疫治疗疗效较差，但真正原因是否如此，只能通过扩大样本量进一步明确。
邱萌教授：规范的高质量研究中，淋巴结作为评判疗效指标是有标准的，所以评判标准问题的可能性不大，当然最终只有扩大样本才能说明。性别和年龄对治疗疗效的影响在免疫治疗之前并不重要，但现在至少可以证实年龄对免疫疗效有影响，性别对免疫疗效的影响仍有待探讨。
REGONIVO研究机制探讨与后续研究
陈功教授：REGONIVO研究中有7例胃癌纳武利尤单抗治疗无效后，联合瑞戈非尼有效，这让我相信联合治疗的疗效主要来自瑞戈非尼。瑞戈非尼究竟起到什么作用？为什么同为抗血管生成药的贝伐珠单抗不具有同样作用？
邱萌教授：临床前数据显示两药有协同作用，主要是增加效应T细胞、减少抑制T细胞、改善药物渗透、减少血管压力，但究竟怎样启动这种作用并不清楚。事实上，同一类治疗可能因为使用方式不同带来不同结果，宿主本身免疫背景也会影响结局。国内有采用非治疗剂量阿帕替尼联合PD-1单抗治疗肺癌，也看到了类似结果。
李健教授：瑞戈非尼公认的作用是抗血管生成、改善肿瘤血管微环境和抑制巨噬细胞，但这是否为其特有，值得探讨，而且目前也不能证实这是导致REGONIVO研究结果的核心因素。但机制解释可以慢慢做，重点是能否重复这个好结果。
陈功教授：陈列平教授正在开展一项针对M2巨噬细胞的抗肿瘤研究，与 REGONIVO研究的机制解释有异曲同工之处，提示REGONIVO方案中瑞戈非尼的作用更突出，也解释了贝伐珠单抗与PD-1抗体联合无效的深层原因。但是所有TKI具有相同作用吗？后续研究怎样设计更合理？
李健教授：正如前面所讲，我们会在REGONIVO研究基础上做进一步的延展，药物组合中瑞戈非尼必须保持不变，PD-1抗体因多种原因可能要调换。
邱萌教授：同意李健教授的观点，无论是从患者角度出发还是为了保证研究的连续性，瑞戈非尼必须保持不变。
陈功教授：目前只有瑞戈非尼的公开数据显示其对免疫治疗有调节作用，我完全赞同两位教授观点，即后续临床研究中尽量不更换瑞戈非尼，真实世界里收集更多病例验证REGONIVO治疗模式，帮助寻找获益人群。
今天讨论了目前临床最困难的MSS型胃肠肿瘤的免疫治疗，学到很多新知识，但困惑依旧存在。我们都赞成将复杂问题简单化：REGONIVO方案的具体机制慢慢探讨，当务之急是验证疗效方便后续临床应用。希望之门已经开启，期待未来2~3年内能得到我们期待的答案。
主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年ASCO学术委员会委员
CSCO青年专家委员会第一届主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
广东省大肠癌专业委员会常委
北京肿瘤医院消化内科副主任
主任医师 医学博士 硕士生导师
中国医师协会外科分会MDT专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青委会副主任委员
CSCO青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会青年委员
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
《中国结直肠疾病电子杂志》编委
Annals of Oncology胃肠道肿瘤中文版编委
四川大学华西医院腹部肿瘤科
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委常委
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
CSCO结直肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国医师协会外科分会MDT专委会委员
中国女医师协会消化道肿瘤专委会委员
中国抗癌协会大肠癌专委会青委等
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