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WCLC 2019中国之声|邬麟教授口头汇报国内首个肺大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌基因变异图谱分析结果

2019年09月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌是肺癌中分化程度较差、死亡率最高的肿瘤之一，也是临床治疗的难点。2019年世界肺癌大会上（WCLC），小细胞肺癌专场上再现中国好声音，湖南省肿瘤医院邬麟教授口头汇报（oral presentation）了最新研究成果——中国肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）的基因变异图谱分析。【肿瘤资讯】有幸在WCLC现场采访到邬麟教授。

邬麟

教授、主任医师，博士生导师

湖南省肿瘤医院胸部内二科主任

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科学组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

聚焦内分泌肿瘤：揭开庐山真面目

邬麟教授：此次汇报的神经内分泌肿瘤的相关研究，在全国有8家中心参与，主要收集大细胞神经内分泌肺癌、小细胞肺癌、经典类癌和非经典类癌（目前WHO分类）等四类神经内分泌肿瘤。收集标本的目的是探索在这部分肿瘤中是否存在差异基因或者与预后相关的基因表达。

该研究具有以下特点：第一，虽然是回顾性研究，但是严格按照病理学标准，由两个肿瘤病理专家背靠背进行数据标本验证，保证所有病理分型准确，而且所有病理分型中没有混合类型。众所周知，大细胞神经内分泌肺癌、小细胞肺癌中有很多混合类型，剔除这类混合类型有利于以纯病理学类型角度理解不同类型神经内分泌肿瘤的特性。第二个特点是多中心合作模式。除小细胞肺癌稍多外，大细胞神经内分泌癌、类癌包括非典型鳞癌的病例数并不多，单中心很难收集到足够适合的标本，尤其有较好预后的临床病理标本，因此需要多中心协作。第三个研究特点是首次在中国人群中做此项研究。目前已有的对这种神经内分泌肿瘤的分子特征进行阐述的报道主要集中在西方人群。而本研究首次在中国人中对这四种不同类型的肺癌从基因深度测序层面做全面分析。

目前的研究结果与已经发表的数据包括在欧洲高加索人群中所揭示的数据相同，在小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌这两种肿瘤中，基因的突变数量包括CNV、TMB突变程度接近，明显高于传统的不典型类癌。这两种肺癌恶性程度更高，预后也比类癌和非类癌更差。

大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌中也存在一些不同之处：一、两者基因突变谱不同。在比较经典的基因中，TP53基因在两组中都有，但是RB1基因在小细胞肺癌中更多，而在大细胞神经内分泌肿瘤中相对较少。而RB1和TB53共突变，在小细胞肺癌占比明显高于大细胞神经内分泌癌，在小细胞肺癌中约占85%，而在大细胞神经内分泌癌中约占30%。说明这两个基因可以用来区分这两类肿瘤。二、在大细胞神经内分泌癌中有一部分出现小细胞肺癌的基因改变，另一部分出现非小细胞肺癌的特征，包括非小细胞肺癌中常见的基因表达。后续研究将大神经内分泌癌具体分型做分析，证实大细胞神经内分泌癌并不是单纯的单类肿瘤，还可以细分。三、研究结果显示在大细胞神经内分泌癌中发现常在非小细胞肺癌中出现的action of driver。同时，大细胞神经内分泌癌与非小细胞肺癌中突变的某些基因尽管是同一个基因，例如KRAS、EGFR，但是又存在一些不同，这值得进一步探索。

这部分肿瘤究竟因何出现比例不高、又常出现包括BRAF、KRAS、Her2这样类似非小细胞肺癌的驱动基因，这些基因在非小细胞肺癌与大细胞神经内分泌肺癌中的作用机制是否一致，需要在未来进行探索。同时，关于目前发现的预后因子，如mTOR通路，由于病例数太少，因而尚未取得明确的结论，但是在进一步研究中仍然有很大希望发现大细胞神经内分泌肺癌中的其他预后因子，同时，其他类型肿瘤的预后因子也值得进一步探索。但是，小细胞肺癌中尚未发现可用的预后因子。

百花齐放，多研究助力小细胞肺癌治疗

邬麟教授：今年WCLC在小细胞肺癌专场有两部分内容，一部分是抗血管生成药物方面的一些临床试验，例如国产阿帕替尼和安罗替尼两个药物在小细胞肺癌中的探索。有亚组分析，有单臂临床试验，结果都十分令人惊喜。抗血管生成药物是否能在小细胞肺癌治疗中占据一席之地，值得我们未来继续探索。

另一部分主要涉及Biomarker的新机制。来自美国的一项研究利用转录组方法，即RNA测序将小细胞肺癌进一步细分成四类，根据不同分子靶标特点采用不同的分子靶向治疗。这个实验对未来小细胞肺癌进一步分型、根据分型采用不同的治疗方法都具有一定的指导作用，进一步试验数据值得期待。

关于免疫治疗，有回顾性研究证实了在小细胞肺癌中，无论是PD-1抑制剂还是CTLA-4抑制剂的免疫治疗相关的毒性反应都与疗效相关。既往在非小细胞肺癌出现的现象，同时在小细胞肺癌中出现，尽管是回顾性研究，但是对免疫治疗在小细胞肺癌中的应用可能产生一定的指导作用。

小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤专场提供了未来在临床探索新的药物一些线索。需要补充的是，除抗血管生成外，还有国外报道的新药伊立替康脂质体。无论是抗血管生成还是新的化疗药物在未来小细胞肺癌治疗中都将扮演一定的角色。新靶点的发现、对神经内分泌肿瘤发病机制、病理特征包括分子特征的进一步阐明，是未来发展的新方向，也是未来更好治疗小细胞肺癌的必经之路。

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