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【Lancet】HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗：12个月与6个月的战争

2019年09月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PHARE研究是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验，招募HER2阳性的早期乳腺癌患者，旨在研究缩短早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗（trastuzumab）术后辅助治疗周期、是否影响无疾病生存期等重点指标。2012年，PHARE的中期分期结果显示，曲妥珠单抗在早期乳腺癌患者中作为术后辅助治疗6个月并未能比12个月的曲妥珠单抗辅助治疗带来更多的生存获益。2019年，该团队在肿瘤学顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了PHARE研究的最终生存数据分析结果。结果显示，入组人群的中位随访期为7.5年。12个月治疗组对比6个月治疗组的调整后危险比为1.08 （95% CI 0.93~1.25; P = 0.39）。在曲妥珠单抗治疗结束后，药物相关不良反应的发生率较低，且在两组之间无显著差异。由此可见，6个月的曲妥珠单抗术后辅助治疗并不优于12个月治疗方案。尽管统计分析方法稍有争议，PHARE研究仍然在此确立了12个月术后辅助治疗方案的地位。

背景

既往一些Ⅲ期临床试验发现，与单纯观察组相比，1年的曲妥珠单抗辅助治疗能够显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的疾病复发和死亡风险。但是，1年辅助治疗方案也受到了其他多项临床试验结果的挑战。HERA研究结果显示，2年曲妥珠单抗辅助治疗并未能为患者带来更多获益。尽管一些其他临床试验的结果多有争议，但终究未能改变目前曲妥珠单抗术后辅助治疗1年这一标准治疗方案。PHARE研究是一项随机、开放的、非劣效性的Ⅲ期临床试验，招募HER2阳性的早期乳腺癌患者。入组患者需要至少已经接受了4周起的化疗、并已经开始曲妥珠单抗辅助治疗。随后，患者被随机分配至6个月辅助治疗组、或者12个月辅助治疗组。2012年，PHARE研究公布的中期分析结果显示，曲妥珠单抗术后辅助治疗6个月并未能比12个月的曲妥珠单抗辅助治疗带来更多的生存获益。此次，研究者基于无疾病生存期（DFS）数据、发表了PHARE研究的最终分析结果。

研究方法

研究设计及患者入组

PHARE研究是一项随机、开放的、非劣效性的Ⅲ期临床试验，主要入组HER2阳性的早期乳腺癌患者，在接受标准围手术期化疗的情况下、随机分配至同期货序贯的6个月或者12个月的曲妥珠单抗辅助治疗。分组因素包括是否同期货序贯治疗、雌激素表达状态、以及不同的研究中心。此外，原发乳腺癌病灶有HER2过表达（免疫组化结果3+，或者FISH确认2+）。既往接受过除了曲妥珠单抗以外的HER2抑制剂治疗的患者不能入组（图1）。

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图1 研究入组流程图

治疗方案

两组曲妥珠单抗均为静脉滴注，初次剂量为8 mg/kg，之后为6 mg/kg，在30 ～ 90分钟内滴注完毕，每3周一个周期。其他化疗、内分泌治疗、放射治疗或者其他药物的治疗周期由研究者根据患者具体情况而决定。

研究终点

该研究的首要研究终点为无疾病生存期（DFS）；次要研究终点为总体生存期和无转移生存期。

研究结果

基线资料

在2006年5月—2010年7月期间，PHARE研究一共招募了3384例患者，其中1691例患者接受12个月的曲妥珠单抗术后辅助治疗，另外1693例患者接受6个月曲妥珠单抗辅助治疗；治疗期间，两组分别有1例、3例患者未能纳入分析。入组人群的中位随访期为7.5年（表1）。

表1 入组患者基线资料

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无疾病生存期

12个月治疗组和6个月治疗组中，其无疾病生存期事件分别为345个(20.4%)、359个(21.2%)，其远处转移事件分别为163例(9.6%)、187例(11.1%),局部区域的疾病复发分别为53例（3.1%）、60例（3.6%），对侧乳腺癌事件分别发生于27例（1.6%）、33例（2.0%）。12个月治疗组对比6个月治疗组的调整后危险比为1.08 （95% CI 0.93–1.25; P = 0.39；图2）。研究所预测的、随着时间变化的危险比曲线再次证实两组之间的DFS无显著差异（图3）。两组的两年DFS率危险比为1.43 (95% CI 1.12~1.84)，说明6个月方案出现早期疾病复发的风险高于12个月治疗方案。各个亚组之间也并无显著差异（图4）。图片 2A.png

图2 12个月治疗组和6个月治疗组的DFS曲线

（红色：12个月治疗组；蓝色：6个月治疗组）

图3 12个月治疗组和6个月治疗组的DFS平滑危险比曲线随时间的变化

（红色：12个月治疗组；蓝色：6个月治疗组）

图4 DFS的单因素分析森林图

总体生存期和无远处转移生存期

12个月治疗组和6个月治疗组的死亡事件分别为170例（10.1%）、186例（11.0%），预估的危险比为1.13（95% CI 0.92~1.39；P = 0.26；图5）。无转移生存方面，12个月治疗组和6个月治疗组的远处转移事件分别为224 (13.3%)例、249 (14.7%)例，预估的危险比为1.15 (95% CI 0.96~1.37；P = 0.14；图6)。两组OS、以及无转移生存期的比例风险假定P < 0.05，拒绝原假设，说明两组的人群发生死亡事件或者远处转移事件的风险比利不固定（图7）。

图5 12个月治疗组和6个月治疗组的OS曲线

（红色：12个月治疗组；蓝色：6个月治疗组）

图6 12个月治疗组和6个月治疗组的无转移生存期曲线

（红色：12个月治疗组；蓝色：6个月治疗组）

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图7 12个月治疗组和6个月治疗组的OS（E）以及无转移生存期（F）平滑危险比曲线随时间的变化

（红色：12个月治疗组；蓝色：6个月治疗组）

预测的总体生存期方面，12个月治疗组和6个月治疗组的3年OS率分别为92.2% (90.8%~93.4%)、89.3% (87.8%~90.7%)，5年OS率分别为86.2% (84.4%~87.8%)、84.2% (82.4%~85.9%)，7年OS率分别为82.3% (80.3%~84.1%) 、80.6% (78.5%~82.4%)。

安全性

在曲妥珠单抗治疗结束后，药物相关不良反应的发生率较低，且在两组之间无显著差异。继2012年公布的安全性数据之后，并无发生心衰事件，仅有12个月治疗组的3例患者的左心室射血分数降低到小于50%。

研究结论及讨论

PHARE研究的最终分析显示，6个月的曲妥珠单抗术后辅助治疗并不优于12个月治疗方案。在统计学分析方法方面，有以下两个问题。首先，边缘优效性边际设为1.15，因为在PHARE研究设计之初，增加15%的危险比可视为有差异。与PHARE研究设计极为相似的另一项研究，PERSEPHONE，12个月曲妥珠单抗辅助治疗对比6个月治疗的危险比为1.07（95% CI 0.93~1.24)，与PHARE结果相似（危险比1.08；95% CI 0.93~1.25）；但是，PERSEPHONE研究将危险比的边缘有效性边际设为1.29。目前，关于边缘优效性边际的设定仍有较大的争议。美国FDA建议将非劣效性边际设为对照方案在既往研究中的若干比例。其次，PHARE研究的比例风险假定分析无效，且此分析未能将疾病进展事件或者死亡事件的发生时间考虑在内。即便如此，PHARE研究结果仍然支持12个月曲妥珠单抗辅助治疗方案。同时，PHARE研究和PERSEPHONE研究也提醒研究者，在涉及药物减量方面的临床试验，如何设定合理的、有意义的界限仍需更多探究。

参考文献

Xavier P, Gilles P, Marc D, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial.[J]. The Lancet. 393:2591~98.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

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