2018年11月15日，《4+7城市药品集中采购文件》正式公布，作为影响到众多中国肺癌患者的进口靶向药物，吉非替尼亦在本次“4+7”带量采购名单之列。吉非替尼自2005年上市以来，伴随着中国肺癌诊疗事业的快速发展，持续造福患者！今天我们把易瑞沙用于EGFR突变阳性早期肺癌患者研究数据做一梳理，供大家参考。
吉非替尼大事件
吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗
自2004年起，NSCLC术后的标准治疗是含铂双药化疗，但是辅助化疗获益有限。美国临床肿瘤学会（ASCO）统计发现，每45例ⅠB期NSCLC患者接受辅助化疗仅有1例可真正获益；即使对于ⅢA期，每15例患者接受辅助化疗也仅有1例可真正获益，而且每一个接受化疗的患者还要面对化疗的严重毒副作用。更多研究数据显示，约20%～25%的NSCLC患者可通过手术切除病灶实现治愈，但由于高复发率，Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的5年生存率仅约40%。目前，作为Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者术后标准治疗方案的传统化疗毒性大，仅能带来5%的生存获益。因此，临床上亟需找到新的治疗策略。与化疗相比，靶向药物吉非替尼具有疗效更佳、安全性更好、更耐受等优势，那么吉非替尼作为术后辅助治疗来取代辅助化疗是否可行？
1.吉非替尼辅助靶向治疗的早期探索：BR19研究
在2013年8月26日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology，JCO)上公布了BR19临床Ⅲ期研究的最终结果。在2002年BR19研究启动时，辅助化疗的获益情况尚不明确。这项临床Ⅲ期研究评价了术后吉非替尼辅助治疗对患者总生存率的影响，结果发现，经完全切除的NSCLC患者使用吉非替尼辅助治疗，生存结局不甚理想。
研究人员按照分期、组织学类型、性别、术后放疗及化疗情况，对接受完全切除治疗的NSCLC患者进行了分层，患者随机(1∶1)接受每日250mg吉非替尼或安慰剂治疗，为期2年。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无病生存期（DFS)及毒性反应。从2002年至2005年，共503例患者接受了随机分配(吉非替尼组251例，安慰剂组252例)。中位随访4.7年，未发现两组间在OS或DFS方面存在差异。503例患者中，吉非替尼组121例复发，安慰剂组104例复发。吉非替尼组和安慰剂组的复发模式类似，局部复发率分别为49.5%和49.1%，远处复发率分别为42.1%和41.3%。探索性分析表明，对于344例携带野生型表皮生长因子受体(EGFR)的患者，吉非替尼辅助治疗并不能取得DFS或OS获益。与之类似，对于15例EGFR突变阳性的患者，也未发现吉非替尼辅助治疗可取得DFS或OS获益。不良事件与预期的EGFR抑制剂相关的不良事件一致。≤5%的患者出现了除感染、疲劳及疼痛外的严重不良事件。两组中各有一例患者发生致命性肺炎。
两组间的DFS和OS未存在差异
这项研究结果表明，吉非替尼未能在完全切除的NSCLC辅助治疗中取得临床获益，主要的失败原因是未按照EGFR突变状态选择人群，另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的ⅠB期患者。
2.吉非替尼辅助靶向治疗修成正果：ADJUVANT研究重磅发布
由我国肺癌研究领军人物，广东省人民医院吴一龙教授牵头全国27家中心，历时8年的大样本Ⅲ期随机对照临床研究——ADJUVANT研究(CTONG1104)已正式发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志，该项研究首次证明了经完全切除(R0)的Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)EGFR突变阳性NSCLC患者，术后接受EGFR-TKI吉非替尼作为辅助治疗，3年无病生存率(DFS)显著提高（34% vs.27%）。该研究开创了Ⅱ~ⅢA期NSCLC根治术后辅助EGFR-TKI治疗的先河。
ADJUVANT研究纳入经完全切除(R0) 的Ⅱ～ⅢA期（N1～N2）EGFR突变阳性的NSCLC患者，1:1随机分为两组，一组接受吉非替尼（250mg/d，持续24个月），一组接受临床指南推荐的标准辅助化疗方案，长春瑞滨（25mg/m2，d1，d8）联合顺铂（75mg/m2 d1，每3周1个周期，最多治疗4个周期）。分层因素为：病理淋巴结状态（pN1/N2）和EGFR突变类型。主要研究终点为DFS（无病生存期）。
ADJUVANT研究设计
自2011年9月19日至2014年4月24日，共筛选483例NSCLC术后患者，中心随机222例患者，在吉非替尼组和化疗组中，女性患者的比例均为59%，从不吸烟的患者比例为74%和77%，分析显示：吉非替尼组和化疗组两组基线特征均衡。到数据截止时，吉非替尼组中位治疗时间21.9个月，化疗组中位治疗周期为4个周期。
中位随访36.5个月（0.1个月～62.8个月）。吉非替尼组与化疗组的中位DFS分别为28.7个月vs 18.0个月，差异具有统计学意义，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.0054），吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。吉非替尼组3年DFS率优于化疗组（34.0%vs27.0%，P=0.37）。预设的亚组分析显示，吉非替尼组淋巴结病理状态（pN1/N2）与DFS有相关性，N2患者从术后辅助靶向治疗中获益更多（P=0.003）。
ITT人群的DFS和DFS亚组分析
吉非替尼组的3级或以上不良事件发生率与既往报道一致，并且显著低于化疗组（12% vs 48%；P<0.001），未出现间质性肺病（ILD），患者的生活质量也显著优于化疗组。NSCLC术后的吉非替尼辅助治疗依从性较好，68%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。
ADJUVANT 研究达到了其主要研究终点，证明了吉非替尼在经完全切除(R0) 的Ⅱ～ⅢA期（N1～N2）EGFR突变阳性的NSCLC术后辅助治疗的疗效显著优于辅助化疗，安全性更好，并且吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的。因此，吉非替尼将成为完全切除的Ⅱ～ⅢA期（N1～N2）EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的更优选择。此外，由王长利教授牵头的EVAN研究也验证了ⅢA期NSCLC术后辅助EGFR-TKI治疗的疗效。根据ADJUVANT及EVEN研究，2019年，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐：对于临床ⅢA N2期EGFR突变阳性的NSCLC患者，手术+术后辅助EGFR-TKI靶向治疗作为可选的治疗策略。
2019年CSCO指南更新“手术+辅助EGFR-TKI靶向治疗”
吉非替尼辅助靶向治疗“复发模式”进一步探索：ADJUVANT*研究
继吉非替尼的ADJUVANT研究全文结果于2017年11月22日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》之后，ADJUVANT*研究关于Ⅱ~ⅢA期（N1~N2）的NSCLC患者术后辅助吉非替尼治疗后，复发模式探索的文章再次荣登国际肺癌研究学会(IASLC)官方期刊《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。
本研究主要集中分析：ADJUVANT研究中经过辅助治疗后的复发模式，探究EGFR-TKI靶向辅助治疗的独特复发模式，与传统化疗复发模式的时间和空间的异质性以及患者的结局差异。ADJUVANT*研究将疾病复发类型分为三类，即局部复发、颅外转移和中枢神经系统转移。局部复发定义为支气管残端、原发肺叶、同侧肺门或纵隔淋巴结或隆突下淋巴结；颅外转移定义为除外中枢神经系统转移以外的远处转移；中枢神经系统转移定义为颅内转移。总体而言，两组局部复发率都相对较低，其中中枢神经系统是吉非替尼辅助治疗组最常见的首次复发部位，占27.4%（29/106），相比于辅助VP化疗组（21/87，占24.1%），差异无统计学意义（P=0.611）。
（A）辅助VP方案化疗组和（B）辅助吉非替尼组的复发部位分布
对复发转移的时间分布特点进行分析发现，吉非替尼组总体疾病无进展生存（DFS）优于VP化疗组（HR=0.60, 95% CI 0.42～0.87, P=0.005），在中枢神经系统转移的患者中没有观察到两组DFS的差异，然而在首次复发为颅外转移的患者中，吉非替尼治疗组的中位DFS显著长于化疗组（HR=0.39, 95% CI 0.22～0.68，P = 0.001）。
ITT人群的DFS：上图为所有复发转移，下图为颅外转移
进一步分析发现，吉非替尼组比VP化疗组在术后0～21个月内的复发风险更低，吉非替尼组的复发风险在术后12个月以后才开始缓慢上升。
所有复发转移的风险率
中枢神经系统的复发高峰出现在术后24～36个月（化疗组为12～18个月）。
尽管辅助吉非替尼治疗并没有减少中枢神经系统转移的比例，但把复发风险的峰值出现时间推迟了9个月左右。
中枢神经系统转移的风险率
在颅外复发风险方面，吉非替尼治疗组一直处于低水平缓慢上升状态，高峰出现在术后24～30个月，相比于化疗组的9～15个月，推迟了至少12个月。
颅外转移的风险率
ADJUVANT*研究复发模式的分析结果进一步证实了：辅助吉非替尼治疗对于控制术后复发转移的疗效要优于辅助化疗，尤其是控制颅外转移方面；在复发的时间分布上，无论是中枢神经系统转移还是颅外转移，辅助吉非替尼治疗都显著推迟了复发风险的高峰出现的时间。
吉非替尼新辅助靶向治疗正在探索中
2009年发表在JCO上的一项研究，是探索吉非替尼在Ⅰ期NSCLC术前新辅助治疗疗效的第一个研究。这是一项开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验，患者接受28天的术前吉非替尼新辅助治疗（250 mg/d）。该研究在IPASS研究之前完成入组，当时未能发现EGFR突变人群是EGFR-TKI治疗的优势人群。
最终36例患者完成治疗，在这些患者中，83%的患者EGFR阳性蛋白表达，59%的患者基因高拷贝，17%的患者EGFR突变阳性以及17%的患者KRAS突变。中位随访2.1年，4例患者达到部分缓解，3例患者出现进展，共3例患者出现3级不良反应（皮疹、腹泻、谷丙转氨酶升高）。经分析，EGFR突变阳性为疗效的预测因素，表明吉非替尼术前新辅助治疗早期NSCLC是安全和可行的方案。
目前，靶向药物在新辅助治疗中的应用正在不断探索。2018年ESMO大会报告的EMERGING（CTONG 1103）研究发现，EGFR-TKI新辅助治疗可改善ⅢA N2期EGFR突变阳性NSCLC患者的客观缓解率、主要病理缓解，手术可完全切除率和淋巴结降期率，相信在未来，应用前景更可期。
在ADJUVANT研究公布后的当年9月，一份在与癌共舞、癌度、Haalthy、觅健4个平台开展的患者调查问卷显示，719份有效问卷，42.72%的患者术后会选择靶向药物，其中17.05%的患者因为PFS更长，31.82%的患者因为副作用更小，39.77%的患者以上两个原因都有，剩余11.36%的患者因为不愿接受化疗。通过这这些调查可以看出患者对TKI药物辅助治疗的迫切希望。随着“4+7”政策的出台，EGFR-TKI在新辅助、辅助靶向治疗中的不断探索，吉非替尼将成为EGFR突变阳性 NSCLC患者术前新辅助、术后辅助的新选择，有望真正实现和优化中国NSCLC治疗的全程管理。
1. Mark G. Kris, Laurie E. Gaspar, et al. Adjuvant Systemic Therapy and Adjuvant Radiation Therapy for Stage I to IIIA Completely Resected Non-Small-Cell Lung Cancers: American Society of Clinical Oncology/Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol.2017 Sep 1;35(25):2960-2974.
2. Goss GD, O'Callaghan C, Lorimer I,et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.
3. Zhong Wenzhao,Wang Qun,MAO Weimin,et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ~ⅢA（N1~N2） EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology,2018,19(1): 139-148.
4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019）》
5. XU Songtao, Xi Junjie，et al. The unique spatial–temporaltreatment failure patterns of adjuvant gefitinib therapy: a post-hoc analysis of the ADJUVANT trial (CTONG 1104) [J]. J Thorac Oncol,2019,14(3):503-512. DOI:10.1016/j.jtho.2018.11.020.
6. Lara-Guerra H, Waddell TK, Salvarrey MA,et al. Phase II study of preoperative gefitinib in clinical stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6229-36.
7. Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 13:JCO1900075. doi: 10.1200/JCO.19.00075.
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