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张艰教授：一线治疗难抉择，新成果助力决策

2019年08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的治疗靶点之一，随着新药的研发和临床研究的进展，EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗有了更多的选择，如第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，第三代的奥希替尼，药物的多样性为患者提供了更多的治疗机会，同时也对临床医生的用药选择造成了困扰。近期，阿斯利康公司全球官网宣布FLAURA研究的OS取得了阳性结果，那么在一线治疗中，如何选择才能使患者的受益最大化？带着疑惑，【肿瘤资讯】采访了空军军医大学（第四军医大学）西京医院的张艰教授。

张艰

教授、主任医师、博士生导师

空军军医大学（原第四军医大学）第一附属医院呼吸与危重症医学科主任
陕西省医师协会呼吸医师分会会长
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中华医学会呼吸分会 9th青委会副主委
中国肺癌联盟肺癌全程管理委员会副主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会陕西分会副主委
中国肺癌联盟陕西分联盟副主委
美国哈佛医学院麻省总院胸部肿瘤中心访问学者
熟悉呼吸慢病及呼吸重症之外，主攻肺癌的早期筛查及个体化治疗
负责5项国科金，3项国家重大研发及省临床研究重点课题。第一作者或通讯作者在Clinical Cancer Research（IF 10.6）等国际知名杂志发表论文19篇，获中国抗癌协会科技奖一等奖。

EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗研究进展

张艰教授：2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了众多的最新研究进展，EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的研究进展备受关注，奥希替尼更是“热中之热”。

首先，今年ASCO年会更新的FLAURA研究预测的5年生存数据显示，奥希替尼治疗组是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼组的2倍（31.1% vs 15.5%），研究最终的总生存期（OS）数据将在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。由于FLAURA研究OS生存曲线很早分开，奥希替尼组死亡风险降低了37%，本月已公布的OS阳性结果，这给予我们更大的信心，最终结果值得临床医生重点关注，因为这将使我们在临床实践中基于更高的循证医学证据使用奥希替尼。

其次，Ⅱ期临床研究结果显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗脑转移患者的效果较好，许多患者达到部分缓解甚至完全缓解。在临床工作中，NSCLC脑实质转移或者脑膜转移是非常棘手的难题，在选择治疗方案时，首先要考虑的是如何提高药物在脑脊液中的浓度。目前，对于EGFR突变阳性伴脑转移的NSCLC患者，不仅可以选择奥希替尼单药，还可以考虑奥希替尼联合贝伐珠单抗，联合治疗效果相对更好，也为临床医生提供了非常好的治疗思路。

另一个大家比较关注的抗血管生成药物雷莫卢单抗（ramucirumab），RELAY研究取得阳性结果，但两药联合带来的毒副反应也是我们做治疗决策时必须考虑的问题。此外有一个新的名词叫做“经济毒性”，最先由欧美国家提出，现在已经慢慢渗入到中国医生的观念中，中国医生已经意识到，临床用药选择中能用单药的就用单药，不能用单药的再采用双药。联合用药一定要评价其“经济毒性”。

EGFR-TKI“三代同堂”，第三代EGFR-TKI疗效和安全性更佳

张艰教授：基于高级别的循证医学证据，目前上市的第一代、第二代和第三代EGFR-TKI，对于脑转移患者，第三代的奥希替尼透过血脑屏障的能力最高，是当仁不让的首选。如果奥希替尼一线治疗适应证能够进入国家医保，综合其5年生存率翻倍和低毒的优势，将成为临床医生的首选药物。对于少见突变，第二代TKI有其独特的优势，但毒性反应较重，很多患者不能耐受，治疗过程中往往需要减量。第一代药物与第二代药物（阿法替尼）疗效相似，但价格更低，也是临床医生的可选方案。在经济因素之外，临床医生更关注的是哪些药物可以更好地控制症状、延长生存期。如果不考虑经济因素，第三代药物奥希替尼在前期疾病控制率和客观缓解率、以及控制脑转移方面都有独到的优势。

EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，前景光明

张艰教授：当前EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，已经呈现“三代同堂”的局面，目前在国内临床实践中，应用最多、最久的是第一代TKI，其次是第三代的奥希替尼，再次是第二代药物阿法替尼和达可替尼。第二代的阿法替尼在PFS和OS方面与第一代药物相似，但毒性更大。近期上市的达可替尼，与第一代药物相比具有OS的显著获益，但临床应用较少，同时在参与临床试验时的经验显示，达可替尼需要减量，否则很多患者不能耐受其毒性反应。第三代EGFR-TKI在临床中经常会被用作一线治疗，尤其是对于有脑转移或经济情况好的患者，因为第三代药物奥希替尼的中位PFS长达18.9个月，而且FLAURA研究中，即使对照组在后线交叉使用了奥希替尼，奥希替尼组仍然降低了37%的死亡风险。因此，如果把奥希替尼应用到一线，将给临床医生和患者带来更光明的前景。基于FLAURA研究，ASCO、ESMO和NCCN指南都推荐奥希替尼作为EGFR驱动基因突变阳性患者的一线治疗。

EGFR靶点仍有待探索，让治疗更加精准，克服耐药是重点

张艰教授：关于EGFR靶点，目前还有很多未知领域有待探索。第二代和第三代ALK-TKI上市以后，ALK阳性NSCLC患者的生存期可以延长至5年以上、甚至8年，临床医生希望将来针对EGFR突变位点的治疗效果能达到像现在的ALK阳性患者一样，使驱动基因阳性的晚期肺癌变成慢性病。我们希望能将EGFR基因突变类型分的越来越细，治疗越来越精准。EGFR突变在亚裔人群中发生率高，希望越来越多的患者能够接受EGFR突变检测，从而使更多患者能够接受到EGFR-TKI药物治疗。

EGFR-TKI的疗效肯定，但耐药问题也不可忽视，第三代药物耐药以后出现的C797S顺势突变和反势突变，以及奥希替尼联合化疗带来的更加复杂的耐药机制。针对EGFR-TKI的靶点检测要全面，避免因用药选择不当而造成后续的耐药机制复杂化。无论是第一代、第二代和第三代药物，我们希望能够用更加简单的方法来解决后续的耐药问题，而不是出现病理类型的转化，从而陷入更加迷茫的下一步治疗。