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当EGFR突变遇上PD-L1高表达：甲之砒霜，乙之蜜糖？

2019年08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），EGFR-TKI是标准治疗，但临床中部分EGFR突变的会伴有PD-L1高表达，对于这部分患者的治疗又该如何选择？本期来自广州市番禺中心医院的林立平医生为大家分享了临床真实案例——当EGFR突变遇上PD-L1高表达：甲之砒霜，乙之蜜糖？

林立平

硕士研究生、副主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
广东省医学会放射肿瘤学分会青年委员

患者病史资料

患者女性，56岁，因“咳嗽、咳痰伴气促4天”于2019-03-15入院，PS评分2分，既往史、个人史无特殊。

辅助检查：

03-19行内科胸腔镜检查+胸膜活检术，03-23病理回报示腺癌；
03-26胸腹部CT检查：左肺中央型肺癌并左肺不张、左肺门纵隔多发淋巴结转移；右肺及左侧胸膜多发转移瘤；心包少量积液；左侧胸腔包裹性液气胸；左侧大量胸腔积液；右侧少量胸腔积液；
骨ECT、头颅MRI无异常；
03-27基因检测：EGFR 21外显子L858R突变(ARMS-real time PCR )；
免疫组化补充检测：PD-L1（SP263）：85%（+）

临床诊断： 左肺腺癌并胸膜、双肺转移 cT2N2M1a Ⅳa期

治疗经过一

患者于2019年3月28日开始口服吉非替尼250mg qd治疗；
2019年4月8日，患者因“气促进行性加重2天”再次入院，入院查体：PS=3分，端坐呼吸，心率120次/分，高流量吸氧下血氧饱和度90%，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音增粗，未及干湿啰音；
辅助检查：4月10日胸部CT：左肺中央型肺癌，病灶较前有增大；左肺门及纵隔淋巴结转移较前增大；左侧胸膜多发转移瘤较前增多、增大；左侧胸腔积液较前增多。
疗效评价疾病进展（PD），PFS为0.5月。

治疗经过二

建议再次活检，患者家属不同意，遂将初诊时胸膜活检标本送检行NGS检测明确耐药原因；
停用吉非替尼，于4月11日予培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗，4月23日后患者气促症状开始逐渐缓解，逐渐可平躺，间中无需吸氧，开始逐渐能下床活动，体力状况开始改善；
治疗期间出现全身散在多发红色皮疹（2度），伴瘙痒（予抗过敏对症治疗），无骨髓抑制发生；
4月29日复查胸部CT：左肺门、纵隔淋巴结较前缩小；左侧胸膜多发转移瘤较前缩小；右侧胸腔积液较前减少；右肺转移瘤缩小；
患者1程治疗后疗效评价部分缓解（PR），5月3日、5月24日继续给予培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗第2、第3周期治疗，PS改善至1分，治疗期间2度疲乏，1度瘙痒，无骨髓抑制。

治疗经过三

患者第3疗程治疗后，于6月14日复查CT提示胸膜转移瘤稍增大。既往研究显示，1.8%~6.9%的NSCLC患者在免疫治疗后有可能出现假性进展，KPS评分、肿瘤指标、病理活检可用于鉴别假性和真性进展。

患者体力状态无恶化，于6月15日，7月9日继续给予第4程、第5程培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗；7月 26日复查继续好转；
6月17日行左侧胸膜转移瘤B超引导下穿刺活检；6月26日病理回报：送检组织镜下为纤维组织，其中见多量泡沫细胞浸润伴淋巴细胞及浆细胞浸润，未见肿瘤。免疫组化结果：CK(++)，CD4(-),CD8（淋巴细胞+），CD38、CD163(泡沫细胞+)。

曹小龙

主任医师、硕士研究生导师

广州抗癌协会副理事长
广州市番禺中心医院肿瘤中心主任
广东省肺癌研究所协作中心负责人
广东省肿瘤临床重点专科学科带头人
广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员
广东省肝脏病学会综合治疗专业委员会副主任委员

专家点评

患者初诊左肺腺癌并胸膜、双肺转移 cT2N2M1a Ⅳa期，基因检测提示EGFR 21外显子L858R突变，PD-L1高表达（SP263：85%+），PS评分2分。既往有研究显示，EGFR突变患者PD-L1高表达率为0.5%~25%，那么当EGFR突变遇上PD-L1高表达，又该如何治疗，是否可以EGFR-TKI联合免疫治疗呢？IO+TKI，理想很丰满，但现实很骨感，既往临床研究显示，帕博利珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变伴PD-L1高表达的患者，其疗效并未超越传统治疗，同时还有可能导致毒副作用的增加。

目前对于EGFR敏感突变的患者，国内外权威指南均优先推荐EGFR-TKI单药治疗，本例患者使用吉非替尼治疗，然而在用药10余天后，患者症状加重，复查发现疾病进展，PS评分3分，通过组织NGS检测并未发现耐药突变。既往多项研究显示，EGFR-TKI原发耐药更多见PD-L1阳性/高表达，PD-L1表达水平越高EGFR-TKI疗效越差，另外有研究显示PD-L1高表达/CD8+有可能导致EGFR-TKI原发耐药，未来在这方面，我们需要更深入地进行探索。

对于EGFR-TKI耐药的患者，二线又该如何治疗？含铂双药化疗是可选策略之一，但患者获益有限，中位PFS在4～5个月。此外，对于免疫治疗单药，其疗效同样有限。那么化疗联合免疫治疗是否能有突破呢？IMpower 130研究显示，EGFR突变患者，化疗联合免疫治疗可能还不够，IMpower 150研究为EGFR突变患者的免疫治疗打开了新的视野，化疗加免疫治疗联合抗血管生成治疗的有效率是化疗+免疫或者化疗+贝伐的两倍，并改善了EGFR突变患者的PFS，同时还改善OS的趋势。

特瑞普利单抗作为君实生物自主研发的PD-1单抗，在肺癌领域开展了多项研究，展现有希望的潜力，其中特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR-TKI耐药晚期/复发EGFR突变NSCLC的Ⅱ期临床研究初步结果将在2019年世界肺癌大会上公布。在本案例中，根据患者经济情况、药物可及性、PS评分状况以及参考同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的Ⅱ期肺癌临床研究设计，经我院肺癌MDT团队讨论后，决定采用改良的IMpower模式治疗，具体方案为：培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗，在应用1疗程后肿瘤缩小，疗效PR，同时患者症状、身体状态逐渐得到改善。

然而在第3疗程后复查，患者胸膜转移瘤较前稍增大，患者出现疾病进展？众所周知，免疫治疗并不同于过往的靶向治疗和化疗。免疫检查点抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过激活人体自身免疫系统而达到抗肿瘤的作用，免疫治疗存在“超进展”，也存在“假性进展”。既往研究显示，1.8%~6.9%的NSCLC接受免疫治疗有可能出现假性进展，iRECIST建议免疫治疗后出现疾病进展的患者需要再次评估确认。此外症状是否改善、肿瘤标志物的变化、影像学检查以及最重要的病理活检结果可用于鉴别假性和真性进展。

回到本案例中，在患者胸膜转移瘤增大后，给予穿刺活检，病理回报：送检组织镜下为纤维组织，其中见多量泡沫细胞浸润伴淋巴细胞及浆细胞浸润，未见肿瘤。免疫组化：CK（++），CD4（-），CD8（淋巴细胞+），CD38、CD163（泡沫细胞+）。综合考虑为免疫治疗“假性进展”，遂该患者于06-15、07-09继续原方案治疗，07-26复查继续好转，后续治疗后的疗效评价证实肿瘤继续有好转。

回顾本案例，患者在一线使用TKI原发耐药后使用免疫治疗联合化疗加抗血管生成治疗，化疗方案快速起效，控制肿瘤细胞；穿刺活检提示T细胞、巨噬细胞等浸润在组织内，免疫细胞持续杀伤肿瘤，持续起效，显著改善肿瘤微环境，显著改善患者的症状和ps评分。

本案例虽然为个案报道，但显示出特瑞普利单抗联合化疗加抗血管生成治疗在EGFR突变病人一线使用TKI原发耐药后的治疗中显著疗效和良好的安全性，后续值得在此类患者中扩大样本量，做进一步临床研究探索。

广州市番禺区中心医院肿瘤科简介

广州市番禺区中心医院肿瘤科是广东省临床重点专科，第一批获得广东省十佳《规范化无痛示范病房》科室之一，广东省肺癌研究所协作中心，广州市番禺区肿瘤研究所挂靠单位，引进华南地区首个IBM沃森（智能电脑）肿瘤联合会诊中心，国家药物临床试验管理规范（GCP）肿瘤学基地，是由中山大学肿瘤医院牵头成立的《泛中南地区肿瘤专科（单病种）联盟》成员单位。科室成功主办了十一届《番禺肿瘤论坛》和两届《粤港澳大湾区肿瘤高峰论坛》，成为广东省内具有较高影响力的品牌学术会议之一。国际著名肺癌专家吴一龙教授和国内著名肿瘤放疗专家夏云飞教授为我院肿瘤学特聘教授。

广州市番禺区中心医院肿瘤科在肿瘤化疗、放疗、介入治疗（TACE、消融、粒子治疗）、分子靶向治疗、免疫治疗和深部热疗方面具有丰富的临床经验，综合治疗处于广东省内领先水平。作为区医疗龙头的番禺区中心医院，执行国家医改“小病不出村、大病不出区”和医联体建设的政策，2017年与番禺区何贤纪念医院、番禺区中医院等九家区内公立医疗机构签订了《番禺区中心医院与区内公立医院建立区域化肿瘤专科医联体共建共赢协同发展合作框架协议》。肿瘤专科医联体的建立，有效解决番禺肿瘤患者的就医问题，推动番禺肿瘤学科的建设与发展发挥重大作用，让更多的肿瘤患者在“家门口的医院”得到高水平同质化的治疗。

肿瘤科的宗旨：肿瘤综合治疗规范化、精准化、个体化、国际化和全程管理化。

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