目前，三代的EGFR TKI药物在全球范围内均已获批用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。在具体的临床实践中，对于EGFR敏感突变患者一线治疗策略的选择，需要综合考量疗效、安全性、经济、脑转移状态及患者意愿等多方面因素，治疗的选择越来越多，也对临床工作提出了更高的要求。本文特梳理三代的EGFR TKI药物发展过程中的经典研究，并分析其结果的意义。
华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
“三代同堂”，看入组人群特征
IPASS研究开始之前，人们对于EGFR基因拷贝数和EGFR突变谁的临床意义更大还一直争论不休，既往的研究显示，吉非替尼（易瑞沙）优势人群有4个因素，即东方人种、女性、不吸烟、腺癌，最终IPASS研究选择了亚裔人群、非吸烟/少吸烟和肺腺癌作为入组条件，根据临床因素来选择入组患者，用简单的方法筛选出更为可能获益的患者进入临床试验，同时也开创了先有靶点再进行验证的新思路。
第二代EGFR TKI阿法替尼和达可替尼，作为不可逆、非选择性抑制剂，可以抑制ERBB家族的3个激酶成员（EGFR、HER2和ERBB4），第三代的奥希替尼为不可逆性、选择性抑制EGFR敏感突变。Lux-Lung 7、ARCHER 1050、FLAURA研究均选择入组局部晚期/晚期（Ⅲ/Ⅳ期）EGFR突变阳性NSCLC患者，突变类型均限于常见突变，即EGFR exon 19del和exon 21 L858R突变，患者PS评分0-1分。需要注意的是，在实际入组中，ARCHER 1050研究入组的Ⅳ期患者相对其他两项研究更少（＞81%），同时因研究设计，未纳入脑转移患者。
表1 入组人群特征
“三代同堂”，疗效数据大PK
IPASS研究在设计时便考虑到化疗组患者一线治疗进展后，可能会交叉使用TKI，后续治疗的有效性将会大大地延长总生存期（OS），使得两组无显著差异，因此IPASS研究敢为人先的采用无进展生存期（PFS）作为主要研究终点。最终的研究结果也验证了事先的假设，尽管在OS上两组无统计学差异，但在PFS和客观缓解率（ORR）上，吉非替尼均显著优于化疗，开启了靶向治疗的新篇章。
Lux-Lung 7研究作为ⅡB期研究，相比于吉非替尼，阿法替尼在PFS上仅延长了0.1个月，同时两组患者的OS并无统计学差异。ARCHER 1050研究在排除脑转移患者的情况下，获得PFS和OS的双重获益，然而在入组的超过75%的亚洲人群中，达可替尼在OS上与吉非替尼并没有统计学差异（中位OS：34.2 vs 29.1个月，P=0.1879），同时中国亚组中位OS只有31个月。
此外，ARCHER 1050研究中，患者在二线治疗中接受第三代TKI治疗的患者比例并不高，达可替尼和吉非替尼组分别为9.7% vs 11.1%，达可替尼序贯第三代TKI的患者死亡率为36.4%（8/22），而吉非替尼组为16%（4/25），达可替尼组高于吉非替尼组。因此“2+3”模式还需要更多真实世界数据来证实其是否优于“1+3”模式。
FLAURA研究在纳入症状稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者的情况下，相比第一代的吉非替尼和厄洛替尼，在PFS上获得8.7个月的延长（中位PFS：18.9 vs 10.2个月），降低54%的疾病进展或死亡风险。在OS方面，中期分析结果显示，在对照组可交叉接受奥希替尼治疗的情况下，奥希替尼组仍降低了37%的死亡风险。
2019年ASCO年会最新研究显示，FLAURA研究预测的5年生存率，奥希替尼治疗组是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼治疗组的2倍（31.1% vs 15.5%）。最终的OS结果将在今年ESMO年会公布，由于FLAURA研究OS曲线很早分开，并降低死亡风险37%，因此FLAURA成熟的OS很可能是阳性结果，非常值得期待。
同时FLAURA研究还显示出奥希替尼对于CNS的防治作用，对于基线合并脑转移的患者，奥希替尼降低了53%的脑转移疾病进展或死亡风险（中位PFS：15.2 vs 9.6个月，HR=0.47）。后续公布的CNS全分析集：ORR两组分别为66% vs 43%；奥希替尼显示出显著的CNS PFS改善，降低了52% CNS疾病进展或死亡风险（中位PFS：NR vs 13.9个月）。同时奥希替尼组CNS进展事件更少，CNS新发病灶更少、因CNS有新发病灶导致的进展少，12个月CNS 进展率是对照组的1/3（8% vs 24%）。
表2 4大研究主要疗效数据一览
“三代同堂”，药物安全性同样重要
在安全性方面，整体而言，第二代TKI≥3级不良事件发生率要更高，需要进行剂量调整的患者比例也更高，其中达可替尼更是高达66%。第三代奥希替尼整体的安全性更优，同时与治疗相关的≥3级不良事件发生率只有17.6%。从疗效和安全性方面来讲，将奥希替尼的治疗线数提前，将有望使更多患者从奥希替尼治疗中获益。同时从国际权威指南来看，美国NCCN指南也将奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的优选推荐。
表3 4大研究安全性对比
“三代同堂”，耐药机制又如何？
从各代药物的耐药机制来看，第一代和第二代的阿法替尼在耐药后有50%左右的患者会出现EGFR exon 20 T790M突变。Ⅱ期ARCHER 1017研究中,达可替尼治疗后进展的15例患者,其中8例检测到T790M突变，但目前ARCHER 1050研究耐药机制分析结果还未公布，是否存在变数还未可知。
2018年ESMO大会上，FLAURA研究首次公布奥希替尼一线治疗耐药的初步数据，基于血液样本的结果显示，91例奥希替尼一线治疗进展或中断治疗的患者，未发现获得性T790M突变，其最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%），其他获得性耐药机制包括HER2扩增，PIK3CA和RAS突变等。
对于奥希替尼耐药后治疗药物的研究一直是临床研究热点，今年ASCO年会的最新研究报道显示了喜人的结果，抗EGFR和c-MET的双特异性抗体和抗HER3藕联抗体，展示了广谱治疗EGFR通路耐药的新思维，随着对EGFR通路更深入的研究，药物临床试验的进一步开展，假以时日，对于奥希替尼耐药，并非是无法解决的问题。
“三代同堂”，如何让患者活得更长、活得更好
对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC，三代的EGFR TKI药物均能给患者带来PFS获益；从Lux-Lung 7、ARCHER 1050和FLAURA研究结果可知，各代药物整体的有效率相当，但第三代TKI在PFS上更具优势。安全性方面，第二代药物毒性最大，奥希替尼安全性最优；FLAURA研究的OS结果即将于9月份在ESMO大会上公布，我们期待这一结果，如果是阳性结果，毫无疑问将为EGFR突变阳性晚期NSCLC的最佳给药顺序提供重要参考。
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