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刘晓晴教授分享EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗最新进展及研究意义和启示：选择一、二、三代EGFR TKI时的考量因素

2019年08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，FLAURA研究官方宣布总生存（OS）取得了阳性结果。一石激起千层浪，不同代EGFR-TKI的排兵布阵再度引发热议。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授分享EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗最新进展及研究意义和启示；选择一、二、三代EGFR TKI时的考量因素，以飨读者。

刘晓晴

教授，主任医师、博士生导师

解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
全军放射肿瘤治疗学专业委员会委员
中央军委保健专家

EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗最新进展及研究意义和启示

刘晓晴教授：围绕EGFR通路的分子靶向治疗一直引领着肺癌治疗向着更加精准的方向发展，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有几项比较重要的研究结果可能会对我们的临床实践和未来治疗策略制定有一定影响。

主要谈3个研究，第一项是FLAURA研究。FLAURA研究是头对头比较第三代EGFR-TKI 奥希替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机、双盲、多中心Ⅲ期对照研究，2017年公布主要研究终点，显示奥希替尼带来18.9个月的中位无进展生存期（PFS），远超第一代TKI（10.2个月），疾病进展风险降低34%，既达到了统计学差异，其临床意义也非常明显。但在目前特别重视肿瘤治疗全程管理的背景下，大家都非常期待FLAURA研究的最终OS结果。在2018年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，FLAURA研究进展后结局（PPO）分析显示奥希替尼治疗组PPO多个指标都优于对照组，预示着奥希替尼治疗组有更长的OS。今年ASCO年会又进一步报告了FLAURA研究的Weibull生存模型预测数据，显示奥希替尼治疗组的5年OS率为31.1%，而对照组为15.5%，5年OS率提高到2倍。因此从生存模型预测结果可知OS结果更加乐观，未来对于EGFR敏感突变NSCLC患者，一线接受奥希替尼治疗可能会获得更长的OS。日前，阿斯利康公司全球官网宣布FLAURA研究的OS取得了阳性结果，完整数据将在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布，我们拭目以待。其重要意义是这个结果将会影响EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的格局。

第二项研究是奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究。2017年ASCO年会公布了Ⅰ期研究结果，证实了两药联合治疗的安全性。今年ASCO年会上公布了Ⅱ期临床研究结果，Ⅱ期研究共纳入49例患者，总缓解率为80%，中位PFS为18.4个月， 1年PFS率为76%，1年OS率为91%，颅内中位PFS未达到。研究入组的14例中枢神经系统（CNS）转移患者，5例可评估病灶患者均达到部分缓解（PR），可评估病灶患者颅内缓解率100%。结果表明奥希替尼联合贝伐珠单抗疗效显著，尤其在脑转移预防和控制中显示出更好的疗效。目前更大规模评估奥希替尼联合贝伐珠单抗临床疗效的随机对照研究（EA5182）即将启动，期待这一联合治疗模式更多的结果。

第三项研究是RELAY研究，这项厄洛替尼联合雷莫卢单抗（ramucirumab）/安慰剂用于既往未接受过治疗的EGFR突变阳性转移性NSCLC的多中心、双盲、随机Ⅲ期研究中，雷莫卢单抗+厄洛替尼组显著改善中位PFS达到19.4个月，比厄洛替尼联合安慰剂组 12.4个月的PFS延长了7个月，HR 0.591(0.461~0.760)，联合治疗组的安全性与既往报道一致。目前看这种联合模式超过既往A+T（贝伐珠单抗+厄洛替尼）或TKI+化疗模式约16个月的PFS，结果令人眼前一亮。在此项研究结果基础之上，胸部肿瘤研究组(TORG) 1833研究正在进行（奥希替尼+雷莫卢单抗 vs 奥希替尼单药一线治疗EGFR突变阳性非鳞非小细胞肺癌的多中心、开放标签、随机II期研究）。

RELAY和奥希替尼联合贝伐珠单抗两项研究启示： 1.抗肿瘤血管+TKI联合治疗的确可延缓耐药时间，但OS如何？2.仍需明确需要联合治疗的亚人群（敏感突变、少见突变、共存伴随基因改变）、治疗时机（初始、耐药）。3.更多探索不同药物联合治疗的耐药机制。4.关注联合治疗的毒性和生活质量及获益平衡。总体来说，在EGFR这条通路上，未来可能会有更多的联合治疗尝试和结果公布，结果值得期待。

选择一、二、三代EGFR TKI时的考量因素

刘晓晴教授：十余年间，针对EGFR敏感突变的EGFR-TKI发展迅速，目前呈现了EGFR TKI三代同堂的局面。医师和患者的选择多了是大好事情，但随之也带来了选择的纠结和困惑。如何在一、二、三代药物中选择，考量因素很多，医学和社会因素都有。但首当其冲还应该是药物的疗效，包括药物近期缓解率ORR和PFS。从目前证据看，一、二、三代药物的近期缓解率相差不明显，都在70%左右。一代EGFR TKI的PFS为 10～13个月，二代EGFR TKI的作用更强，其PFS长于第一代，而三代奥希替尼不仅以18.9个月的PFS远超第一、二代EGFR-TKI夺冠，并且从TKI作用靶点上，除了敏感突变，还作用于T790M突变。所以对于合并原发T790M突变、或者脑转移的患者，三代TKI奥希替尼是最佳选择。需要强调的是，在临床实践中选择药物需要结合患者的具体情况。如患者检测出单纯的EGFR敏感突变，目前在中国临床实践中仍然是以一代EGFR TKI为主要选择（考虑批准适应证），有些患者选择第二代EGFR TKI毋庸置疑，尤其除了EGFR敏感突变之外，如存在其他基因如非热点EGFR突变、Her2突变等，那么选择二代药物比一代药物更有疗效优势；如EGFR敏感突变，三代药物比一代和二代都更有优势；合并其他驱动基因的话，可以考虑TKI联合化疗或抗血管生成治疗。所以在临床实践中，需要根据药物本身的特点、作用机制和基因特征来进行更加精准、细化的选择。除了疗效，还要考虑药物安全性。TKI总体安全性较好，但比较而言，一、三代EGFR-TKI比二代TKI的毒副反应更轻，但二代TKI阿法替尼和达可替尼的副作用可以通过合理的剂量调整来减轻。但是对于一般情况差、耐受性不好的患者，安全性好的药物在患者选择时具有很大的优势。

总而言之，选择药物要进行多因素、多维度考量：疗效（ORR、PFS、OS）、安全性、药物可及性、药效经济学、证据级别、批准的适应证等。在全程管理或如何序贯或排兵布阵时还要考虑耐药机制、耐药后的有效治疗等。

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