2019年5月31-6月4日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥麦考密展览中心成功举行。为了及时向中国学者传递ASCO最新研究进展，2019年6月26-7月27日，正大天晴医学事务部在全国多地主办“肺腑之声—2019年ASCO肺癌热点速递会”，跨时1个月，肺腑之声系列会议圆满落下帷幕。
此次系列会议专家云集，专业引领；权威讨论，携手未来！会议隆重热烈而富有生气。会议邀请了国内肺癌研究领域的众多知名专家学者，围绕“2019年ASCO肺癌领域最新研究进展”的主题，分别从临床治疗新突破、临床治疗新启示和患者管理三个方面对2019年ASCO年度会议中肺癌领域的热点内容进行了系统梳理，为国内的临床医生带来了学术饕餮盛宴。肺腑之声——2019年POST-ASCO肺癌热点速递大会，让中国医师无需亲临ASCO现场，亦可快速悉知ASCO最新研究进展！
席卷全国，大咖云集，速递ASCO最新研究进展
2019年ASCO年会的主题为“Caring for every patient，learning from every patient”，继续延续精准医学的理念，实现由“大多数患者获益”到“每一位患者获益”的华丽转换，继续追求精准医学时代背景下的个体化治疗。在肺癌研究进展方面，今年ASCO年会被肺癌领域的知名专家广东省人民医院的吴一龙教授概括为“曙光初露，概念验证，小众精准”，尽管是“肺癌小年”，其研究进展依旧耀目。
为了让国内肿瘤领域的专家学者及时充分地了解最新的试验数据及临床经验，共同探讨最新的临床治疗研究进展对中国临床实践的影响和启示，正大天晴药业集团股份有限公司医学事务部特别举办“肺腑之声——2019年POST-ASCO肺癌热点速递”系列大会。会议覆盖了上海、杭州、成都、长沙、兰州、南昌、雄安新区、西安、广州、太原、济南、北京、重庆、郑州、沈阳、南宁、长春、武汉、合肥、南京、福州等21个城市和地区；云集国内肿瘤学领域数位大咖，主席团阵容强大，包括韩宝惠、周彩存、范云、周清华、曾铭、杨农、刘先领、赵达、赵君慧、熊建萍、姜达、张贺龙、李恩孝、杨拴盈、吴一龙、杨卫华、王晓红、王哲海、王子平、朱波、周向东、马智勇、王丽萍、张晓菊、曲秀娟、胡晓桦、崔久嵬、王艳、谢丛华、顾康生、宋勇、束永前、林小燕教授等（按会议召开时间顺序）；此外，会议还邀请到全国肺癌领域的诸多知名专家，针对2019年ASCO会议热点进行梳理盘点，共同交流探讨2019年ASCO年会最新研究进展。
2019ASCO肺癌热点速递——肺癌临床治疗新突破
EGFR通路耐药治疗新思维
目前临床实践中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）耐药已经屡见不鲜，小分子药物新选择，抗表皮生长因子受体（EGFR）和重组人肝细胞生长因子受体（c-MET）的双特异性抗体和抗表皮生长因子受体3（HER3）偶联抗体，展示了治疗EGFR通路耐药的新思维。
TAK788是一种EGFR/表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂，其治疗EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期临床研究结果显示，TAK-788对EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似，确认的客观缓解率（ORR）为43%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。
U3-1402是靶向HER3的一款抗体偶联药新型药物，I期临床研究探究HER3抗体偶联药物治疗EGFR TKI耐药NSCLC的结果显示U3-1402的安全性良好，大部分为1~2级不良事件（AE），有1例因AE而停药无死亡事件发生，3例与治疗药物有关的严重不良事件（SAE）。能够评估的16名患者肿瘤都有减小，ORR为25%,疾病控制率（DCR）为100%。U3-1402对EGFR TKI不同耐药机制[包括C797S、HER2、周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)突变]都展现了疗效，但有待后续大样本III期临床研究的进一步证实。
JNJ-372为EGFR及cMET双抗，能够同时抑制EGFR以及cMET通路，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。本次公布的探究JNJ-372安全性的早期研究结果显示，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括奥希替尼耐药的C797S突变和MET扩增，以及耐药突变20外显子插入突变。49名患者出现3级以上不良事件，12名患者发生3级以上与治疗相关不良反应。
新药研发不断继续，耐药将不断被克服，为肺癌迈向“慢性病”行列继续贡献力量！
靶向治疗新选择
目前NSCLC治疗中，精准医疗的治疗地位逐渐提高，针对精准医疗的治疗策略也在不断更新，EGFR, 间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）之外的靶向治疗值得关注。
II期临床研究GEOMETRY mono-1结果显示，先前接受过1~2次治疗的69名患者接受Capmatinib治疗的ORR为40.6%，未接受过治疗的28名患者的ORR为67.9%，缓解持续时间（DOR）分别为9.72个月和11.14个月。先前经过1-2次治疗的69名患者的中位PFS为5.42个月，未接受过治疗的28名患者的中位PFS为9.69个月（图1）。Capmatinib治疗脑转移同样有效，颅内病灶的ORR为54%（7/13例），其中有4例患者所有脑转病灶完全消退。颅内DCR超过90%（12/13例），药物安全可控。
图1 Capmatinib疗效分析
Tepotinib是一种高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），VISION研究结果显示，Tepotinib对MET有较强的抑制力，II期临床试验推荐剂量为500mg，每天一次口服。液体活检（LBx）组患者48例进行疗效评价，ORR为50.0%（独立评审委员会，IRC）、55.3%（研究者评估，INV）。组织活检（TBx）组51例进行疗效评价，ORR为45.1%（IRC）、54.9%（INV）。Tepotinib不管几线治疗，即使三线以上治疗ORR也有40%左右。二线及以上治疗DOR更长。血液活检确诊患者的中位PFS为9.5个月，而组织活检确诊的中位PFS为10.8个月（图2）。Tepotinib耐受性较好，没有4级及以上不良反应发生。
图2 Tepotinib疗效分析
ARROW研究探究了BLU-667多线治疗RET融合突变NSCLC的有效性和安全性，研究结果显示，在48名可评价疗效患者中，ORR为58%，DCR为96%。在既往接受过铂类化疗的35名患者中，其ORR高达60%，DCR为100%。不同治疗史，不同RET融合类型，是否有脑转移患者均有疗效。
AMG 510治疗KRAS G12C突变NSCLC研究显示，对于KRAS突变的NSCLC患者，在9例可评价患者中，ORR达到55.6%，DCR为100%。安全性方面良好，治疗相关不良反应大多都是1~2级，3级只有贫血和腹泻各1例。
小细胞肺癌新突破
Lurbinectedin是一个新型的抗肿瘤治疗药物，可抑制转录因子活化，诱导DNA双链断裂从而导致细胞凋亡。Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌（SCLC） 具有一定疗效，总体ORR为35.2%，在耐药型或敏感型患者中均具有一定的疗效（ORR分为22.2%和45%）。总体人群中位PFS为3.9个月，耐药型为2.6个月，敏感型 4.6个月；总体人气中位总生存期（OS）为9.3个月，耐药型为5.0个月，敏感型为11.9个月。同时药物安全可控（图3）。
图3 Lurbinectedin疗效分析
2019ASCO肺癌热点速递——肺癌临床治疗新启示
EGFR-TKI联合治疗再探索
为了增加药物的有效性，延缓甚至克服耐药，联合用药是抗肿瘤治疗的常见选择。
RELAY研究，是一项多中心、双盲、随机对照III期临床研究，旨在探讨厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的有效性和安全性。研究结果显示，中位随访时间为20.7个月，厄洛替尼+雷莫芦单抗联用组显著延长患者的中位PFS达19.4个月，厄洛替尼+安慰剂组中位PFS为12.4个月（图4）；单药组和联用组的ORR分别为74.7%和76.3%；≥3级治疗相关不良事件发生率，联用组为72%，较厄洛替尼+安慰剂组的54%更高。治疗相关性死亡，联合治疗组1例。
图4 RELAY研究PFS分析
同为第一代EGFR TKI的吉非替尼，联合化疗的疗效又如何呢？吉非替尼联合培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的III期临床研究结果显示，在吉非替尼单药治疗的基础上加用培美曲塞和卡铂作为一线治疗，可显著延长EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的PFS（单药 vs 联合，中位PFS，8个月 vs 16个月，P＜0.001）和OS（中位OS，17个月 vs NC，P＜0.001）。≥3级临床相关不良反应发生率：吉非替尼+化疗组为50.6%，吉非替尼单药组为25.3%。联合治疗组有30例（16.7%）因培美曲塞的毒性而中止试验，吉非替尼组有2例（1.1%，图5）。
图5 吉非替尼联合化疗疗效和安全性数据
NSCLC维持治疗再验证
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，接受抗血管生成治疗联合化疗(非鳞癌)或单纯化疗后进行维持治疗已被临床广泛接受。不管是单药还是多药维持，在维持治疗的探索从未停止。COMPASS研究旨在探究贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗野生型非鳞NSCLC的疗效和安全性。结果显示，尽管贝伐珠单抗联合培美曲塞与贝伐珠单抗单药维持治疗相比改善了患者的PFS（中位PFS，5.7个月 vs 4.0个月），但是OS并无显著差异，且不良反应发生率更高（图6）。
图6 COMPASS研究疗效及安全性数据
ECOG-ACRIN 5508研究探究了贝伐珠单抗、培美曲塞或两药联合维持治疗非鳞NSCLC的疗效和安全性，结果和COMPASS几乎同出一辙，3组之间OS无统计学差异，同时联合治疗组不良反应事件发生率升高。
小细胞肺癌化疗护卫者
传统化疗对SCLC有卓越疗效，是SCLC治疗的基石，但化疗对机体正常增殖细胞有明显损害。化疗引起的骨髓抑制一直是限制化疗应用的急性毒性之一。辅助用药的探索从未止步的探索从未止步。
Trilaciclib联合拓扑替康二线/三线治疗广泛期SCLC的II期临床研究（ABS 8505）,其主要研究终点为安全性、耐受性、骨髓抑制程度以及疗效。结果显示在接受拓扑替康 (1.5 mg/m2) 的患者中，Trilaciclib联合治疗组患者与安慰剂组疗效相当。中位PFS均为4.2个月，OS方面无统计学差异（图7）。Trilaciclib联合组安全性更好，减少了3级及以上血液学不良事件的发生率。
图7 Trilaciclib联合拓扑替康疗效数据
免疫治疗新亮点
传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在徘徊在5%~10%，免疫治疗的出现打破了这一僵局。
KEYNOTE-001研究公布了其长期随访数据，结果显示针对初治患者，总体人群的5年生存率为23.2%，PD-L1表达水平在1~49％（52名患者）的5年生存率为15.7％；PD-L1表达≥50％（27名）的患者5年总生存率达29.6％。针对经治患者，总体人群的5年总生存率为15.5%。PD-L1表达＜1％（90名）患者的5年生存率为3.5％。PD-L1表达1~49％（168名）的患者，5年OS率为12.6％，PD-L1表达≥50％（138名）的患者，5年生存率达25.0％（图8）。
图8 KEYNOTE-001研究5年生存率数据
被誉为“海啸”的PACIFIC研究同样更新了OS数据，结果显示，中位随访时间为33.3个月，Durvalumab组的中位OS仍未达到，安慰剂组为29.1个月。Durvalumab组和安慰剂组的3年OS率分别为57.0% 和43.5%。 免疫治疗维持治疗的获益仍在继续中（图9）。
图9 PACIFIC研究3年随访结果
2019ASCO肺癌热点速递——NSCLC患者管理
老问题与新形势
在NSCLC治疗中，靶向药物的合理使用和毒性的管理是一直存在的难题，今年的ASCO年会给出了一些答案。真实世界结果显示，EGFR突变阳性患者一线用药选择似乎不影响患者OS。而使用安罗替尼发生高血压&手足皮肤反应预示良好预后（图10）。
图10 安罗替尼疗效亚组分析
新疗法与新挑战
目前NSCLC治疗中，新的免疫药物层出不穷，药物的超适应症使用和不良反应的控制，是临床医生面临的新挑战。从美国食品药品监督管理局（FDA）的分析数据中看，存在自身免疫性疾病和不存在自身免疫性疾病的患者使用免疫检查点抑制剂（ICI）的总生存期并没有差异，但在免疫治疗相关不良事件（irAE）方面，尤其是血液与淋巴、内分泌、肠胃和全身反应，发生率增加。免疫相关的肾不良事件可能与患者联合应用药物有关。
结束语——驻足当下，展望未来，不忘使命，砥砺前行
安罗替尼是由正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）等激酶活性，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。从2007年开始申请化合物专利到今年正式上市，正大天晴和广大的医护人员、肿瘤患者一起见证了肿瘤药物研发的辉煌历程。目前，安罗替尼相关的临床研究正在多个瘤种中同时进行。
除了专注于肿瘤药物的研发和临床研究，正大天晴还致力于学术传播。在今年的ASCO大会后，在全国范围内开展的“肺腑之声——2019年ASCO肺癌热点速递”系列大会，得到全国肺癌工作者的大力肯定；未来，正大天晴将继续在学术和研究上进一步努力，期待造福更多肿瘤患者。
部分会议现场掠影:
上海会场
四川成都会场
湖北武汉会场
山西太原会场
苏公网安备32059002004080号
