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学术科研单元PK：王展 VS 王静波

2019年07月19日

本周35 under 35 进入1V1环节，百强选手两两PK，互相点评对方的首轮参赛作品，肿瘤医生App也将全程为您展示本轮PK盛况！

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【35 under 35 ASCO摘要解读】王展医生：解读Abstract No:e14557

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王静波医生点评

循环肿瘤DNA，亮剑欲出鞘

一、研究介绍

王展医生选取了一项近年大热的ctDNA领域的研究进行解读。该ASCO摘要选取了55例早期（I-IIIA）可手术NSCLC作为研究对象，基于二代测序手段，通过检测体细胞突变及表观遗传变化来反映术前ctDNA水平, 研究结果主要包括如下四个内容：（1）联合体细胞突变和表观遗传变化，可能够提高ctDNA的检出率（无统计学比较）；（2）鳞癌比腺癌的ctDNA的检出率更高（p = 0.006）；（3）在腺癌中，随着分期升高，ctDNA检出率有增加趋势（无统计学比较）；（4）术前ctDNA水平可能与腺癌的术后复发有关。单就I期腺癌病人而言，术前ctDNA阳性腺癌病人的2年复发率为38%（3/8），术前ctDNA未检出的腺癌病人的2年复发率为11%（1/9），但两组比较并未见统计学差异（p = 0.29）。研究结论：联合体细胞突变和表观遗传变化，可能够提高早期肺癌的ctDNA检出率；术前ctDNA检测也许有助于筛选复发高危人群，为辅助治疗或新辅助治疗提供依据。

二、对该研究的点评和理解

1. 与王展医生的解读相同，本人也认为本研究的主要亮点是采用体细胞突变和表观遗传两个层面来检测ctDNA水平。已有大量研究结果表明，肿瘤分期越早、瘤负荷越低，ctDNA检出率越低，这种联合检测方法提高了ctDNA检出率，在早期肿瘤中的优势可能尤其明显。

2. 关于本研究的不足之处，本人有如下体会：（1）本研究的样本量较小，很多分析难以进行统计学比较，因此只能看到数值上的趋势，却无法判断其临床意义。（2）此外，若要判断一项新手段的预测价值，必然要与现有手段进行比较。目前对NSCLC预后判断以及指导辅助治疗的传统手段主要为TNM分期、影像学评估以及肿瘤标志物等，本研究并未进行此方面的比较。（3）研究者仅在I期腺癌亚组中进行了ctDNA对术后复发的预测价值分析，但并未给出其他分期以及鳞癌亚组的相关研究结果。总之，该研究提供的数据尚属于探索性结果，仍需更大样本和更多维度的分析。

三、基于本研究的延展—ctDNA的研究现状简介

目前，ctDNA在肿瘤中的研究方向主要包括如下五个方面：（1）预后评估：在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤中，研究发现ctDNA的VAF能够反映术后的微小残留病灶负荷(Minimal residual disease，MRD)，术后ctDNA阳性的病人相较ctDNA阴性病人，无复发生存时间显著缩短；且随访过程中动态检测ctDNA的VAF变化能够比常规肿瘤标志物更早的预测肿瘤进展。（2）用药指导：多项回顾性大样本研究显示基于外周血ctDNA的EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%~100%）及对EGFR-TKIs疗效预测的准确性，目前已被多个指南推荐用于检测组织标本不可获取病人的EGFR敏感突变检测，也是对可疑组织检测结果的补充。此外，还可以通过评估ctDNA变化动态追踪肿瘤对药物的响应程度而鉴定耐药相关基因改变，进而及时调整药物剂量或药物种类。（3）肿瘤进化：肿瘤异质性和进化是肿瘤产生耐药、患者预后差的重要原因之一。在转移复发病人中，用组织来进行异质性和克隆结构研究需多次获取肿瘤样本，临床难以实施；有研究显示ctDNA能够实时反映肿瘤情况及治疗过程中的基因改变，并能够对功能性突变进行聚类分析以反映肿瘤分子克隆进化过程。（4）组织TMB的补充或替代？有研究显示，基于肿瘤组织检测的TMB能够预测免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的临床疗效；而基于外周血ctDNA检测，近期也有研究结果提示外周血TMB(Blood TMB, bTMB)也许可作为预测Atezolizumab治疗NSCLC临床疗效的生物标记物。（5）肿瘤早诊：基于新技术的ctDNA检测假阳性率低、灵敏度高，可能有潜力为肿瘤早诊提供新的手段，但能否作为早期影像筛查的补充或替代则需要足够大样本量的研究数据来确认。

然而，由于目前尚无统一的检测和质控标准，而且检测价格相对昂贵，ctDNA作为常规临床应用还为时过早，尚待更大样本的研究结果来验证其在各个领域的应用效能。当用于EGFR敏感突变检测时，检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法，以避免出现假阴性和假阳性的结果。

【35 under 35 ASCO摘要解读】王静波医生：不可手术III期NSCLC再传捷报，PACIFIC研究3年OS 57%

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王展医生点评

PACIFIC研究是一项针对非进展不可手术III期非小细胞肺癌免疫治疗相关的随机对照研究。对于III期不可手术非小细胞肺癌主要的治疗方式为同步放化疗。在2019CSCO指南中将I级推荐的根治性放化疗更改为根治性同步放化疗，并在II级推荐中将放化疗方式强调为续贯化疗+放疗的模式。在III级推荐中，参考了PACIFIC研究内容，添加PD-L1抑制剂Durvalumab作为巩固治疗。而在2019NCCN指南中是将Durvalumab在III期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗进行1类推荐。目前已有诸多研究证明，免疫治疗联合放疗在肿瘤治疗中可产生协同作用。在放疗过程中，肿瘤细胞坏死凋亡释放大量肿瘤相关抗原，使得免疫系统对于肿瘤的识别杀伤能力增强。同时，肿瘤的微环境与免疫细胞活性抑制有关，而放疗对于肿瘤微环境有着调节、破坏作用，并可使局部免疫趋化因子增加，促进免疫细胞迁徙聚集发挥更强的杀伤作用。

对于PACIFIC研究，目前主要关注的问题是：1.时序问题：免疫检查点抑制剂（ICIs）是加入同步放疗方案还是仅作巩固治疗？若发生放射损伤不良事件是否还按时继续加入ICIs治疗？2.获益问题：对于EGFR及ALK阳性患者，ICIs是否可使之获益？年龄及性别等分层因素对ICIs治疗获益是否有影响？ 3.治疗前适应人群判定：肿瘤组织中PD-L1的表达状态对治疗效果有显著的影响。具体表达的阈值如何界定？在王静波教授的点评中对于这些问题都进行了进一步阐述并提出了深刻的见解，并且以放疗双肺放疗剂量限制为例，提出PACIFIC研究中严格的入组要求可能在临床实践不适于部分患者。由此我们可以看出，PACIFIC研究对于免疫治疗联合同步放化疗所产生的毒副反应持有着谨慎的态度。已经有大量的证据表明ICIs治疗可发生免疫抑制相关性不良反应（irAE），其中包括免疫抑制剂相关肺炎及心肌炎，虽然其发生率较低，但是其潜伏周期长，且可能有致命的风险。而在不可切除III期非小细胞放疗过程中，对于肺野及纵膈的病灶照射剂量及射野必须达到根治水平，对于肺及心脏正常组织都将带来相对较大的放射损伤，甚至导致放射性肺炎及放射性心脏炎。而这种放射相关炎症反应是否会与irAE产生叠加影响是一个十分值得讨论的问题。

对于免疫抑制剂相关肺炎，已有研究指出既往胸部放疗史为ICI相关肺炎的危险因素。其中一项基于中国人群的病例对照研究指出，既往胸部放疗史OR值为3.33（1.39-7.97）且为独立的危险因素。另外在PACIFIC研究中根治性放化疗联合ICI所产生的肺炎/放射性肺炎较安慰剂组要高（33.9%vs24.8%）其中3-4级发生率(3.6%vs3.0%)。值得指出的是当根治性放疗计划V20（35%）及MLD（20）超过入组标准时，联合ICIs是否将带来更严重的肺部损伤还有待评估。最后需要进一步思考的是，无论是ICI相关肺炎还是放射性肺炎，其基础治疗手段均为全身性皮质激素治疗。2019NCCN指南中强调皮质激素治疗中不适合应用ICIs。就目前证据显示，小剂量皮质激素不会影响ICIs疗效，但当更严重ICI肺炎或放射性肺炎发生时，患者可能需要接受大剂量长时间的激素治疗。这会不会削弱ICIs的疗效？

对于ICIs相关心肌炎，在2018 lancet对101例ICIs相关心肌炎的报道中，有46名患者死亡，且双免疫联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）病死率较PD-1单药高：67%vs 36%。而目前对于同步放化疗是否会增加ICIs相关心肌炎发病率或病死率仍无确切研究。

毋庸置疑PACIFIC研究揭示了非小细胞肺癌治疗的新篇章，PD-L1抑制剂Durvalumab巩固治疗组的3年生存率已达到57%，后续的结果令人期待。这意味着更多患者接受同步放化疗联合Durvalumab治疗有长期存活可能。因此我们也无法忽视此二者联合所产生的毒副反应对患者预后带来的影响。可以预见在未来ICIs在局部晚期肺癌的治疗中将发挥重要作用，对于免疫治疗的认识也将不断的加深。根据患者的临床特征、PD-L1表达水平、放疗计划进行综合判断ICIs的适应症及用法是未来肺癌精准医疗的方向之一。

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2019年08月20日

陈娟

中南大学湘雅医院 | 其他

王展👍

2019年07月27日

唐靖璇

王静波

2019年07月26日

Liris

王静波