2008年，IPASS研究结果的发布，拉开了肺癌靶向治疗的序幕。继IPASS研究之后，多项针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的临床研究陆续开展。目前，第一代、第二代和第三代EGFR TKI均已经获批用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。回眸10余年来，三代EGFR TKI的发展历程及经典研究，将为我们后续开展相应研究提供重要思路。以下将梳理第一代、第二代和第三代EGFR TKI领域的经典研究，对比其研究设计。
广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）理事
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
主攻肺癌MDT与精准治疗。
在研国家自然科学基金面上项目1项（主持人）、在研国家科技部慢病重大项目子课题1项（负责人）。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、IO治疗的精准化。
近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文20篇，最高IF2017：21.466。以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次 。
2018年度“广东好医生”。
第一代EGFR TKI吉非替尼——IPASS研究
2003年IDEAL研究发布，证实了靶向治疗在晚期NSCLC的有效性。然而，2004年底，ISEL研究结果发现吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者的临床疗效，这对易瑞沙而言，可谓天降大祸。2001年，中国破天荒地开始了一项易瑞沙慈善供药计划，数年下来，积累了几百例的用药经验，提出了“东方人种、女性、不吸烟、腺癌”是易瑞沙的优势人群。此外，ISEL研究亚组分析中发现，易瑞沙能显著改善既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC亚裔患者的总生存期（OS），并取得平均4个月的OS获益。难道易瑞沙对疗效还真有人种之分？在这一时代背景下，来自中国香港、日本、中国大陆、中国台湾和泰国等地的几位医生策划于密室，牵头了“易瑞沙泛亚洲研究（Iressa Pan-Asia Study，IPASS）”。
IPASS研究根据临床因素来选择患者，入组患者必须是非吸烟/少吸烟的肺腺癌。事后看来，这种设计似乎没有神奇之处，但在2005年，却有喝头啖汤，敢为天下先的意义。可以说，IPASS开启了根据临床预测因素进行临床研究的先河。当时的研究结果表明，易瑞沙优势人群有4个因素，即东方人种、女性、不吸烟、肺腺癌，最终IPASS研究选择了亚裔人群、非吸烟/少吸烟和肺腺癌作为入组条件。如果当时一步到位，基于EGFR基因突变状态来选择患者进入临床试验岂不更好？话虽如此，但直至2008年初，EGFR基因拷贝数变异和EGFR突变，谁的临床意义更大还一直争论不休。用显而易见的临床因素来选择患者，实际上是用简单的方法筛选出更为可能获益的患者进入临床试验。
IPASS研究第二看点是主要终点指标的选择。当时，美国FDA一直坚持的信条是，只有能改善总生存时间的抗肿瘤药才能获批上市。然而，化疗组患者一线治疗进展后，可能会交叉使用TKI治疗，其后续治疗的有效性会大大延长总生存期，使得两组在OS上无显著差异。因此，IPASS研究勇敢地选择无进展生存期（PFS）作为主要终点指标，最终使得研究取得阳性结果。IPASS研究不仅拯救了吉非替尼，更是开创了靶向治疗药物临床研发新模式，即先有靶点再进行验证的新思路，为各类靶向药物的临床研究道路拨开了重重迷雾。
第二代EGFR TKI阿法替尼——LUX-Lung 7研究
基于前期系列研究证实，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼对比含铂双药化疗用于EGFR突变阳性的NSCLC，可以显著改善PFS，3个TKI均获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗。然而，尚无前瞻性随机研究头对头的将这些TKI进行比较， Meta分析显示，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在疗效上无显著差异，但毒副作用有所不同。第一代EGFR TKI吉非替尼与厄洛替尼和第二代阿法替尼在作用机理上存在差异。第一代TKI仅可逆性的结合和抑制EGFR信号通路，而第二代TKI可以不可逆地阻断ERBB家族受体（EGFR、HER2和ERBB4）。阿法替尼更广谱的活性和不可逆地抑制可能使其在治疗EGFR突变阳性的患者中，相比于第一代TKI获得更好的疗效。为了证实这一假设，研究者发起了LUX-Lung7研究。
LUX-Lung7研究是第一项前瞻性头对头比较阿法替尼和吉非替尼用于EGFR突变阳性的亚裔和非亚裔NSCLC患者一线治疗的研究。研究采用至治疗失败时间作为共同主要终点，以反应真实世界临床实践和治疗指南推荐，很多患者会在影像学进展，但未出现临床恶化时继续接受TKI治疗。然而，这一研究只是一项探索性ⅡB期研究，没有非常正式、既定的研究假设，且设置了3个共同主要终点，在进行多次比较时，并未进行调整。
第二代EGFR TKI达可替尼——ARCHER 1050研究
基于EGFR TKI对比含铂双药化疗的Ⅲ期研究，3个TKI吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼分别获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗。 既往LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究已经证实了第二代阿法替尼用于EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，显著优于化疗，但其与第一代TKI头对头对比的疗效数据尚未明确（ARCHER 1050研究开始于2013年，此时LUX-Lung 7研究结果尚未公布）。在单臂Ⅱ期ARCHER 1017研究中，达克替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗显示出较好的疗效，在此基础上，研究者发起了这一Ⅲ期研究。
ARCHER 1050研究是第一项随机Ⅲ期研究，直接对比第二代达可替尼和标准第一代药物吉非替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗。不同于LUX-Lung 7研究，并没有特定的统计效能来证实3个共同主要终点，ARCHER 1050研究有足够的效能来前瞻性评估单一主要终点。然而值得注意的是，这一研究在入组时排除了合并中枢神经系统转移的患者。
第三代EGFR TKI奥希替尼——FLAURA研究
多项第一代或第二代EGFR TKI的随机Ⅲ期研究显示，患者接受一线EGFR TKI治疗的中位PFS在9～13个月左右，在疾病进展后，约50%的患者可检测到EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代不可逆的EGFR TKI，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。基于AURA系列研究的阳性结果，奥希替尼在全球获批用于EGFR-TKI治疗进展后T790M突变阳性的NSCLC患者。临床前研究证实，奥希替尼可以穿透血脑屏障，且在二线治疗上，奥希替尼也显示出相比于铂类化疗更好的CNS（中枢神经系统）疗效。Ⅰ期AURA研究结果显示，60例初治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受奥希替尼80mg或160mg/d治疗，结果显示患者的中位PFS为20.5个月。在此基础上，研究者发起了FLARUA研究，比较奥希替尼对比第一代EGFR TKI吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。
FLAURA研究是第一项随机、双盲Ⅲ期研究，直接对比第三代奥希替尼和标准第一代的吉非替尼/厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期NSLCC一线治疗。FLAURA研究是几个研究中唯一采用双盲设计的研究（其他都是开放标签研究），对受试者和研究者隐藏了治疗信息，因此较其他试验方法更能减少信息偏倚，从循证医学角度来讲，研究结果可能更加可靠。FLAURA纳入了全球的患者，同时允许CNS转移人群入组，前瞻性评估比较EGFR TKI的CNS疗效，考虑了临床治疗的需求。此外4个研究中只有FLAURA研究允许交叉换组，即对于进展后由中心确认存在 T790M突变的第一代TKI治疗组患者,后续允许交叉使用开放标签的奥希替尼，虽然疗效被稀释，但一线奥希替尼治疗组依然取得了更优的OS生存获益，即降低37%的死亡风险。FLAURA研究的结果也确立了奥希替尼作为EGFR突变患者一线治疗优选方案，2019年ASCO年会上公布的基于Weibull模型的5年生存率预测数据显示，奥希替尼治疗组是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼治疗组的2倍（31.1% vs 15.5%），最终的结果将在今年ESMO年会上公布，由于FLAURA研究OS曲线很早分开，并降低死亡风险37%，因此FLAURA成熟OS很可能是阳性结果，值得期待。
表. 4项研究研究设计横向对比
总结
今天，第一代、第二代和第三代EGFR TKI的应用，已经显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的预后。不同的临床研究，均有其特殊的时代背景，促进着肺癌靶向治疗领域的发展，为后续临床研究的设计提供了重要启示。着眼未来，我们需要对EGFR这条通路进行更深入的探索，在探索未知的同时，也希望研发出能够覆盖所有的人群的第四代、第五代药物，从今年ASCO年会的最新报道来看，抗EGFR和c-MET的双特异性抗体和抗HER3藕联抗体，展示了广谱治疗EGFR通路耐药的新思维，初步结果也颇喜人，但研究尚处于非常早期的阶段，需要我们花费一些时间去耐心地等待。另一方面，对于现有药物耐药机制地更深入探索，如何更好地延缓耐药的发生，探索第三代TKI联合化疗、抗血管生成治疗的疗效，这些都值得我们去深入研究的。总之，随着医学技术的不断进步，在肺癌领域，在EGFR这条通路上，我们期待也相信会有更多的惊喜在等待着我们。
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