第64例
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高，预后不良。临床工作中应秉承“尽早明确HER2，尽早临床获益”和“全程抗HER2，全程要规范”的理念，对于HER2+的晚期乳腺癌患者，需充分告知有所HER2阳性乳腺癌患者及时接受抗HER2全程规范治疗临床获益的必要性和重要意义。
绍兴市人民医院乳甲外科主任，学科带头人，主任医师。
浙江省医学会肿瘤学分会专业委员会委员
中国医药教育协会浙江省分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
绍兴市医学会肿瘤外科专委会副主任委员
绍兴市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员。
注重乳腺、甲状腺肿瘤的早期诊断，带领团队开展乳腺、甲状腺肿瘤的影像和病理学良恶性鉴别诊断；着力于乳腺、甲状腺的保留功能与美容、微创化手术治疗；在乳腺癌的个体化综合治疗领域与国内、国际最新动态接轨
绍兴市人民医院乳腺甲状腺科副主任
浙江省医学会普通外科专业委员会甲状腺学组委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会委员
绍兴市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
绍兴市抗癌协会肿瘤康复委员会委员
基本情况
患者女性，63岁，已绝经。否认慢性病、传染病、家族病史。
既往病史
患者于2011年5月行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳浸润性导管癌，WHO Ⅱ-Ⅲ级，大小约为3.6cm×2.0cm×2.0cm，左腋窝淋巴结转移 (1/17)枚，未见脉管和神经侵犯，切缘阴性。免疫组化示：ER（+）、PR（-）、HER2（2+）、Ki-67（90%）。结合患者手术病理，分期为pT2N1M0，Ⅱb期。患者拒绝进一步行HER2原位杂交（in situ hybridization，ISH）检测。术后患者行多西他赛+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）方案3周期序贯T 3周期化疗，化疗结束后口服来曲唑内分泌治疗，未行放疗。
第一次转移
2012年9月，患者因全身多处疼痛就诊， PET-CT示：肝脏、胸椎、肋骨等部位多发代谢增高，结合病史考虑转移。因患者拒绝肝穿刺活检，故将既往手术病理进行会诊，结果示：ER（+40%）、PR（-）、HER2（3+）。其无病生存期（disease-free survival，DFS）为16个月。结合患者既往病史、病理结果和治疗史，一线给予多西他赛+卡铂联合曲妥珠单抗（TCbH）方案治疗，同时每月给予唑来膦酸。6周期化疗后给予曲妥珠单抗维持治疗。3周期治疗后复查，综合疗效评价为部分缓解(partial response，PR)。6周期治疗后复查综合疗效评价维持PR（图1）。患者曲妥珠单抗治疗1年，因个人原因不再行靶向治疗，采用依西美坦联合唑来膦酸维持治疗，定期复查随诊。
图1 患者一线TCbH方案化疗
（左：3周期治疗后，中：6周期治疗后，右：治疗后半年）
第二次转移
2015年7月，患者复查肿瘤标记物CA15-3明显增高，腹部CT示：肝脏转移灶消失，可见腹主动脉旁多发淋巴结肿大，结合病史考虑腹膜后多发淋巴结转移（图2）。PET-CT示：腹主动脉旁多发淋巴结代谢增高，结合病史考虑转移可能。综合疗效评价为病情进展(progressive disease，PD)，无进展生存期（progression-free survival, PFS）为31个月。患者于2015年8月起行TCbH方案治疗6周期化疗及靶向治疗，腹主动脉旁淋巴结逐渐缩小、消失（图3，4），肿瘤指标恢复正常。遵医嘱维持曲妥珠单抗靶向及唑来膦酸治疗，建议患者联合依西美坦，但患者拒绝，定期复查随访。
图2 腹部CT示腹膜后多发淋巴结转移（2015年7月）
图3 腹部CT示腹膜后多发淋巴结转移缩小（2015年9月）
图4 腹部CT示肝脏无转移灶，腹主动脉旁无肿大淋巴结（2016年3月）
第三次转移
患者2017年3月患者在曲妥珠单抗维持治疗期间出现头痛、头晕，伴恶心症状。颅脑MR示：左侧小脑半球后缘区占位，大小约20mm×22mm×24mm，结合病史考虑转移可能（图5）。综合疗效评价为PD，PFS 2为 19个月。患者在外院行左侧小脑半球后缘区占位伽马刀治疗，治疗结束后继续曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗至今，定期复查腹部彩超未见肝脏及腹膜后转移病灶，左小脑转移灶消失逐渐，肿瘤指标在正常范围。截至目前PFS为26个月。
图5 患者率脑转移灶（左）及治疗后（右）
意外状况
在治疗期间，患者隐瞒病史于2018年8月就诊于当地口腔医院拔除右下颌龋齿，准备镶牙。拔牙后一周出现右侧下颌骨肿痛，结合病史考虑唑来膦酸使用期间因拔牙导致的下颌骨坏死，随立即停用唑来膦酸并给予口服抗生素治疗。于2018年11月行右侧下颌骨坏死灶清除术后下颌骨肿痛消失。
点评专家
华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委
中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
湖北省乳腺甲状腺学会副会长
亚太医学生物免疫学会常务理事
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员
点评
患者老年女性，已绝经。分析患者年龄、既往治疗和手术病理等情况，结合NCCN 乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，在治疗方案的选择上有以下几点需要商榷和讨论。
（1）尽早明确HER2，尽早临床获益
目前病理切片常规会进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化（Immunohistochemistry）表达为HER2(3+)，或HER2（2+）进一步行FISH检测阳性。该患者在术后病理提示HER2（2+），未及时进行FISH检测确认，在辅助化疗阶段未进行有效的抗HER2治疗，可能是日后疾病复发、DFS较短的原因。
曲妥珠单抗是目前应用最基础、最主要的抗HER2靶向药物，既往以HERA、NOAH [1~2]等为代表的一系列研究多次证实曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，能够显著提高HER2阳性早期乳腺癌的治愈机会，显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期(OS)，显著降低复发和病死风险。该患者若能及时明确HER2状态，并在辅助治疗阶段选择合理的抗HER2辅助治疗方案，其无病生存时间可能更长。
（2）一线治疗与维持方案
目前国际上HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛，且帕妥珠单抗已经在中国上市，因此HER2阳性晚期乳腺癌患者可以在一线治疗时选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案，未来若帕妥珠单抗能够与曲妥珠单抗一样纳入医保，将有更多患者从曲帕双靶方案中获益。但2012年帕妥珠单抗在国内还未上市，所以该患者复发转移后一线采用TCbH方案治疗是合适的，且取得了较为明显的效果，遗憾的是维持治疗时间仅1年，而指南则推荐应维持治疗至疾病进展，如果该患者持续使用抗HER2治疗，有可能获得更长的疾病控制时间。
（3）曲妥珠单抗的再使用
指南推荐，以下患者可以考虑曲妥珠单抗再使用：①新辅助治疗有效；②辅助治疗结束一年以后复发；③解救治疗有效后停药。对于HER2阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗进展后，推荐二线继续使用抗HER2靶向治疗。而对于既往治疗有效，因其他原因停药的患者，优先考虑继续使用曲妥珠单抗。该患者在二线治疗继续选择TCbH方案，PFS达到31个月，再次选择曲妥珠单抗是比较合理的选择。
（4）HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗方案选择
近年来，乳腺癌脑转移的发生率呈上升趋势，这是因为乳腺癌全身治疗疗效逐步提高，患者生存期延长，而MRI等检查手段的应用也能更多发现无症状脑转移患者。相对而言，HER2阳性乳腺癌发生脑转移的风险较高。一般情况良好、颅外病灶控制好的患者可以考虑局部治疗。而药物治疗也是乳腺癌脑转移重要的治疗手段之一，对于HER2阳性的乳腺癌，发生脑转移后，小分子酪氨酸激酶抑制剂对脑转移有治疗作用。该患者发现脑转移后予以伽玛刀局部治疗，并选择继续曲妥珠单抗加用小分子酪氨酸激酶抑制剂联合使用，脑转移治疗效果令人满意。
总体而言，该患者虽然在初期治疗时未及时确认HER2状态，导致未进行及时的抗HER2治疗，但后期治疗过程中，遵循指南规范及时确认HER2状态，积极进行持续抗HER2治疗，并结合局部治疗处理脑转移病灶，联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗脑转移，获得了较长的生存期。所以在临床工作中应重视抗HER治疗的早期性，必要性和持续性。
[1] Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.
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