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殷咏梅教授深入解读SOPHIA研究，margetuximab为HER-2阳性晚期乳腺癌后线治疗带来新选择

2019年07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗HER-2治疗一直是乳腺癌的研究热点，针对HER-2的靶向药物层出不穷。在2019年ASCO大会报道了一种新型抗HER-2药物margetuximab，其在曲妥珠单抗基础上进行了工程化改造，可以更好的实现ADCC效应。在2019年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO （BOA）大会上，margetuximab治疗晚期HER-2阳性乳腺癌的SOPHIA研究作为乳腺癌领域的重要进展在大会上分享。【肿瘤资讯】特邀南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授为我们介绍margetuximab的作用机制以及SOPHIA研究对临床实践的影响。

殷咏梅

教授、主任医师、博导

南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员

CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委

margetuximab的作用机制不同于其他抗HER-2抗体

殷咏梅教授：在2019年的BOC暨BOA大会的乳腺癌专场上，我分享的第一项研究是抗HER-2治疗领域的新药——margetuximab治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的研究，该药在曲妥珠单抗的基础上对Fcγ受体（FcγR）进行工程化改造。我们知道，曲妥珠单抗分为两个部分，一个部分为FAB段，其可以和HER-2阳性乳腺癌细胞的胞外HER-2区域结合，从而阻断信号通路传导；另外一个结构部位，就是FC段，可以和免疫细胞，像NK细胞上面的受体结合，从而活化受体，导致ADCC效应。免疫细胞，如NK细胞，有活化型受体和抑制型受体。通过工程化改造抗体的FC段，可以使其仅活化NK细胞上的活化型受体，激活她们的功能；同时可以抑制抑制型受体的功能，使抗HER-2单抗的效应更强。此外，抑制型受体和活化型受体，有不同的基因型。如激活型受体CD16A的基因多态性不同，与FC段结合的能力也有所不同。经过改造后的margetuximab可以进一步提升对结合能力弱的受体的结合能力，效应更强。SOPHIA研究就是试图从CD16A的基因分型上预测抗HER-2治疗疗效的前瞻性研究。

解读SOPHIA研究结果，margetuximab为HER-2阳性晚期乳腺癌二线以后治疗带来新选择

殷咏梅教授：2019年ASCO大会期间SOPHIA研究的公布，引发了大家的关注。十多年来，晚期患者的抗HER-2治疗取得了长足的进步。在CLEOPATRA研究中，既往没有接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌，接受多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗后，获得了前所未有总生存时间延长，迄今为止已经随访了8年，仍然有相当一部分患者存活，奠定了双靶抗HER-2在晚期一线治疗的地位。在晚期二线抗HER-2的治疗上，T-DM1对比拉帕替尼和卡培他滨获得了更好的PFS和OS数据。因此，T-DM1作为晚期二线抗HER-2的标准治疗，地位非常牢固，无论国外还是国内指南，均将其作为二线治疗推荐。

晚期二线之后的抗HER-2治疗，目前没有标准方案，临床可以选择一些小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也可以采用margetuximab这样经过工程化处理的抗体。就SOPHIA研究而言，从数据上来看，尤其是采用CD16A基因分型去预测抗HER-2治疗的疗效，非常值得关注。CD16A 158F等位基因为FF或FV的患者，较VV型患者，有更好的PFS和OS数据，尽管目前OS数据还不是很成熟。安全性方面，经过工程化改造之后的margetuximab抗体和曲妥珠单抗相比，没有带来更多的不良反应，这也是在二线之后我们选择药物方面非常关注的。众所周知，二线之后的部分患者，他们的身体条件已经不如一线治疗和二线治疗。margetuximab治疗引发的胃肠道、血液学毒副反应并没有增加，这是其亮点。预期在今年年底，总生存数据会公布，我们期待对于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言，总生存能够获益，为晚期三线抗HER-2治疗带来更好的标准方案。

多项研究给患者带来生存获益的同时，不应忽视患者生存质量

殷咏梅教授：2019年ASCO公布了多项关于HER-2阳性乳腺癌的相关数据，包括早期和转移性乳腺癌。摘要编号为1001的PHENIX研究，由江泽飞教授牵头、国内20多家医院共同参与的临床试验，入组既往接受过紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗进展的患者，对比吡咯替尼（pyrotinib）+卡培他滨与卡培他滨单药的疗效。这项临床研究入组人群与摘要编号1000、1002的临床试验有所不同，纳入部分一线、二线治疗的患者，这些患者仅接受过曲妥珠单抗治疗，不同于margetuximab和neratinib相关的两项研究入组患者接受至少两线抗HER-2治疗。

在疗效方面，无疑三项临床研究的试验组相较于对照组均获得PFS的改善。在PHENIX研究中，与卡培他滨单药相比，吡咯替尼联合卡培他滨组PFS延长7个月(IRC评估PFS,11.1个月vs 4.1个月，HR=0.18，95%CI 0.13~0.26，P<0.001)，同时这项研究的亮点是，卡培他滨进展之后采用吡咯替尼单药治疗的患者，PFS仍达到5.5个月，ORR达到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入组人群和SOPHIA研究类似，用于二线之后的患者。这部分人群既往接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，或者T-DM1的治疗。在二线抗HER-2治疗之后，分别选择neratinib联合卡培他滨（使用loperamide治疗腹泻）或拉帕替尼联合卡培他滨，结果显示neratinib联合卡培他滨优于拉帕替尼联合卡培他滨。但不可忽视的毒副反应是，三级以上腹泻发生的比例较高。经过对症处理后，仅有4%左右的3~4度腹泻患者停止治疗，绝大多数的患者仍可以接受治疗。总体而言，在晚期患者的后续治疗上，追求临床获益固然重要，但也要兼顾患者生活质量。我们不仅希望患者可以活得更长，也希望她们能够活得更好，这也契合了2019年ASCO大会的主题“Caring for Every Patient，Learning from Every Patient”。

2020年04月24日

张庆民

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2019年10月05日

邵丽娟

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