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【35 under 35 ASCO摘要解读】王静波医生：不可手术III期NSCLC再传捷报，PACIFIC研究3年OS 57%

2019年06月30日

编译：王静波北京医科院肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

PACIFIC研究是一项针对同步放化疗(cCRT)后无进展的不可切除III期非小细胞肺癌±免疫检查点抑制剂durvalumab巩固治疗的III期随机对照研究。

研究方法:

WHO PS 0/1(肿瘤PD-L1状态不限)、患者接受≥2个周期含铂方案cCRT后随机(2:1)，cCRT后1-42天，每2周静脉注射durvalumab 10 mg/kg或安慰剂，最长12个月，并按年龄、性别和吸烟史进行分层。采用Kaplan-Meier法对中位、12个月、24个月和36个月的OS进行统计分析。

结果:

共713例患者接受随机，其中709例按研究分配接受了相应治疗(durvalumab, n = 473; 安慰剂, n = 236)。最后一名患者于2017年5月遵照研究方案完成了12个月的durvalumab治疗。截至2019年1月31日，48.2%的患者死亡(durvalumab组和安慰剂组分别为44.1%和56.5%)。中位随访时间为33.3个月(范围0.2-51.3)。更新后的OS与之前报道的趋势一致(分层HR 0.69, 95% CI, 0.55-0.86)，durvalumab组中位生存时间未达到(NR;95% CI, 38.4个月-NR)，安慰剂组29.1个月(95% CI, 22.1-35.1)。使用durvalumab和安慰剂治疗的12个月、24个月和36个月的OS分别为83.1% vs. 74.6%、66.3% vs. 55.3%和57.0% vs. 43.5%。停药后，durvalumab组和安慰剂组分别有43.3%和57.8%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗(durvalumab组和安慰剂组分别有9.7%和26.6%的病人接受了后续免疫治疗)。

结论

PACIFIC研究的最新3年OS数据证实了cCRT后巩固durvalumab能够带来长期的生存获益，进一步确立了该方案作为不可手术III期NSCLC标准治疗的地位。

摘要点评

对于不可手术切除的III期NSCLC，同步放化疗作为标准治疗模式的地位已屹立二十余年。在此期间，肿瘤学家们曾尝试各种方法以期改善生存，如增加诱导化疗、巩固化疗、巩固TKI治疗、优化同步化疗方案、同步靶向治疗、提高放疗剂量、改变剂量分割模式以及脑预防照射等途径，但均未能突破瓶颈，中位PFS维持在10-14个月，中位OS 13-29个月，5年OS率15-30%。所幸，PACIFIC研究作为首个探索免疫检查点抑制剂在III期不可切除NSCLC中应用的III期随机对照临床研究，近年来一路高奏凯歌，取得了里程碑式的结果。

一、PACIFIC研究方案设计

图片1.png 二、PACIFIC研究系列结果(结果展示均为Durvalumab vs. 安慰剂)

图片2.png 三、PACIFIC研究进一步思考

基于PACIFIC研究结果，durvalumab已经被各大指南推荐作为不可手术III期NSCLC的巩固治疗方案。然而，PACIFIC研究设计是有严格入组条件要求的，如放疗计划的双肺平均剂量≤20Gy, V20≤35%等。基于详细的入组条件，日本有研究结果显示实际临床工作中有70%的不可手术III期NSCLC患者符合条件，其余30%的患者无法满足上述条件要求，是否也能从durvalumab巩固治疗中获益不得而知。而符合条件的患者中是否所有cCRT治疗后无进展病人都能够从Durvalumab巩固治疗中获益，如何才能筛选最佳受益人群？对于占亚洲人群30-50%的EGFR突变阳性病人，该如何选择治疗组合和时序？ cCRT后durvalumab何时加入更好？

PACIFIC亚组分析显示，不论PD-L1的表达水平如何，均能从durvalumab巩固治疗中获得PFS及OS的改善，降低进展或死亡风险。以25%为界值评估PD-L1状态对durvalumab带来PFS获益程度的影响：PD-L1水平≥ 25%亚组的HR为0.41 (95% CI, 0.26 to 0.65), PD-L1水平< 25%亚组的HR为0.59 (95% CI, 0.43 to 0.82), PD-L1状态不明的亚组也获得了HR为0.59 (95% CI, 0.42 to 0.83)。对于OS，也观察到了同样的趋势，PD-L1水平≥ 25%亚组的HR为0.46, 而PD-L1水平< 25%亚组的HR为0.92。这两组数据提示，不论是PFS或OS，PD-L1表达更高可能从durvalumab中获益更大，进展或死亡风险降低得更明显。进一步的二次分析结果显示，如果以PD-L1水平1%为界值，在PD-L1< 1%的亚组人群中，durvalumab治疗组的死亡HR则升高为1.36，提示从durvalumab中并未获益，因此对于PD-L1< 1%的人群需要慎重考虑是否在cCRT后给予durvalumab巩固治疗。然而，上述结果均为基于PACIFIC研究数据的二次分析结果，目前仍缺乏基于PD-L1表达水平进行分层的前瞻性数据结果。同样，其他在IV期或进展期NSCLC中可能预测免疫检查点抑制剂疗效的一些生物标记物，如不同的PD-L1评分系统、TMB、MSI-H/dMMR等，是否可以用于III期NSCLC接受巩固durvalumab治疗的获益人群筛选，也有必要进行深一步探索和评估。

其次，PACIFIC入组人群中，仅6%的病人具有EGFR敏感突变，绝大部分病人为EGFR阴性(68%)或突变状态不明，亚组分析显示durvalumab巩固治疗能够降低EGFR阴性患者的进展风险(HR=0.47)，但并未能降低突变阳性或突变状态不明亚组患者的进展风险。但由于是亚组分析结果，数据意义有限，仍需要足够样本量的前瞻性数据来评估免疫检查点抑制剂在不同EGFR突变状态病人中的作用。而该研究中并未给出入组病人ALK状态的信息。

此外，该研究二次亚组分析结果还显示durvalumab早应用(cCRT结束14天内)和晚应用(cCRT结束14天后)的HR分别为0.39和0.63，提示cCRT后尽早加用durvalumab可能获得更大的PFS改善。当然该亚组分析存在一定选择偏移，durvalumab早应用的病人往往是对cCRT耐受更好的部分病人。为了进一步探索durvalumab是否能够在更早的阶段发挥作用，正在进行的III期随机对照研究PACIFIC-2比较了cCRT联合同步durvalumab对比cCRT联合安慰剂在不可手术III期NSCLC中的疗效；而PACIFIC-5则比较了诱导durvalumab后cCRT对比安慰剂后cCRT在不可手术III期NSCLC中的疗效。

综上所述，不可手术切除III期NSCLC的生存时间已突破3年大关，且治疗安全性好，并未增加严重不良事件发生率。我们期待更长期的随访结果，更多更新联合治疗手段的临床研究结果，为局部晚期NSCLC病人带来越来越强的治愈福音。