2019年6月14-16日，第三届肺癌紫金论坛暨第二届江苏省肺癌综合诊疗新进展学习班和肺癌规范化诊疗培训班在南京市金陵饭店盛大召开。本次论坛由中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、江苏省抗癌协会化疗专业委员会、江苏省肿瘤科医疗质量控制中心主办，邀请到国际、国内肿瘤领域知名专家齐聚金陵，聚焦肺癌诊疗最新进展，共襄难治性恶性肺癌诊治经验。【肿瘤资讯】对本次大会进行全程直播，并特邀福建省肿瘤医院的黄诚教授、青岛大学附属肿瘤医院的张晓春教授、浙江省肿瘤医院的张沂平教授和江苏省肿瘤医院的尹荣教授，共同探讨回顾2019年ASCO大会上肺癌免疫治疗最新进展和热点问题。
福建省肿瘤医院首席专家
福建医科大学肿瘤内科教研室主任
福建省肿瘤化疗质量控制中心主任
中国抗癌协会第三、四、五届肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员及生物标志物专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会主任委员
吴阶平基金会肺癌多学科专业委员会副主任委员
中国药学会肿瘤药物专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
泰山学者海外特聘专家
中国侨联特聘专家
青岛大学医疗集团副院长
青岛大学附属肿瘤医院院长
青岛大学肿瘤学教研室主任
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主委
山东省医师协会普外科多学科综合治疗专业委员会副主任委员
山东省医学理事会理事
青岛市抗癌协会副理事长
ASCO、AACR会员
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科
主任医师、技术顾问，研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国医师协会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会姑息与康复专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会抗癌药物临床研究专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会姑息学组副组长
浙江省医学会化疗与生物治疗学分会主任委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会名誉主委
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主委
浙江省抗癌协会理事会理事
江苏省肿瘤医院胸外科、科技处副处长兼生物样本库主任
江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室副主任
江苏省“十三五”医学重点人才、“333”高层次人才、六大高峰人才
中国抗癌协会青年理事会常务理事
江苏省医学会胸外科分会委员
江苏省抗癌协会肿瘤病因学及流行病学专委会副主任委员
中国研究型医院协会胸外科分会委员
中国医药生物技术协会组织生物样本库分会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会青年委员
江苏省抗癌协会肺癌专委会青年委员
江苏省生物化学与分子生物学会青年委员
研究成果获江苏省科学技术一等奖1项（2012）、江苏省科技技术三等奖1项（2016）、江苏省医学新技术引进特等奖1项（2014，前4年空缺），中华医学科技二等奖1项（2011）等多项省部级、市厅级科技奖。主持国家自然科学基金面上项目两项。近五年以通讯/第一作者在Nat Commun、Cancer Res等SCI杂志发表论文32篇，累积影响因子（IF）153分，IF>5分12篇。获国家发明专利、实用新型专利各1项。
尹荣教授：今年的ASCO年会公布了KEYNOTE-001研究的5年随访结果，帕博利珠单抗单药用于晚期初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率达到23.2%。同时2018年3月JCO杂志公布了纳武利尤单抗单药二线用于晚期NSCLC的5年随访结果，整体人群的5年生存率达到了16%。两个PD-1抑制剂都展现出了非常不错的长尾效应，对此结果您如何看待？
黄诚教授：近几年，肺癌精准治疗和免疫治疗是非常热的话题，今年ASCO大会上公布的KEYNOTE-001研究5年随访的结果，给我们带来很多启示。10年前，晚期肺癌总体5年生存率只有3%～5%，既往接受含铂双药化疗的患者，中位总生存（mOS）不到1年。随着肺癌治疗的进步，再化疗基础上加用抗血管生成治疗后，患者的mOS已经超过1年，但5年生存率仍然非常低。
随着肺癌精准诊疗的进展，我们将肺癌分为驱动基因阳性和阴性两类，驱动基因阳性患者以EGFR突变和ALK重排为代表，通过相应的靶向治疗，患者的mOS可以达到3年以上。但对于驱动基因阴性的患者，研究进展非常缓慢，仍停留在10多年前的水平，患者5年生存率不超过5%。今年ASCO大会上公布的KEYNOTE-001研究结果显示，帕博利珠单抗单药可以使晚期初治NSCLC患者的5年生存率达到23%，即将驱动基因阴性的这部分患者5年生存率提高了将近5倍，因此，这个结果是非常可喜的。
同时过去10余年间，精准治疗主要是针对驱动基因阳性患者，忽略了驱动基因阴性患者。免疫治疗的进展为驱动基因阴性患者带来了希望，虽然目前免疫治疗不像靶向治疗那么精准，但总体而言，PD-L1表达检测和TMB探索有助于免疫治疗优势人群筛选， PD-L1≥50%的初治患者，接受帕博利珠单抗单药的5年生存率达到30%左右，由此可以看出，免疫治疗生物标志物的探索仍然是非常重要的。今后免疫治疗将是驱动基因阴性患者治疗的主流方向，我非常看好免疫治疗在晚期NSCLC中的应用前景。
尹荣教授：刚刚您介绍了TMB和PD-L1等，免疫治疗疗效预测标志物，请您介绍一下其他有前景的生物标志物？
黄诚教授：对于免疫治疗疗效预测标志物，目前而言，PD-L1表达具有较大的指导意义，且研究证据最多，研究表明PD-L1表达≥50%的患者，接受免疫治疗的效果最好，PD-L1表达为1～49%或阴性的患者，治疗效果相对较差；其次是TMB检测，TMB高的患者接受免疫治疗效果更好，但目前TMB检测方法还有待规范。其他有前景的标志物如MSI状态，目前其预测价值已经在消化道肿瘤中得到了证实，在肺癌中也进行了一些探索，结果显示MSI-H的患者接受免疫治疗效果更好。总体而言，免疫治疗的疗效预测标志物非常复杂，因为免疫治疗是针对肿瘤微环境的治疗，我们需要从多个维度来探寻不同的标志物，以期对免疫治疗产生更好的指导作用。
尹荣教授：迄今为止已经有非常多的临床研究证实免疫治疗可以使不同亚组的NSCLC患者获益，比如说脑转移亚组、肝转移亚组、驱动基因状态不同的亚组，今年ASCO年会公布了IMpower150肝转移亚组的OS结果，对于免疫联合治疗给肝转移亚组患者带来获益的结果，您如何看待？
张晓春教授：理论上肝脏属于免疫器官，具有非常复杂的免疫调节系统，同时，肝脏也是T细胞活化的重要器官之一，但T细胞在肝脏中的激活并不完全，既往研究显示，免疫治疗肝转移患者的疗效相对较差。今年ASCO大会上，IMpower150研究带来了非常振奋人心的消息，研究表明，ABCP四药联合组（Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇）相比BCP组（贝伐珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇），在肝转移亚组中有显著的获益，两组mOS分别为13.3个月VS 9.4个月，两组的中位无进展生存（mPFS）也具有明显差异， ABCP四药联合方案的mPFS达到8.2个月，而BCP组的mPFS为6.4个月。安全性分析显示ABCP组、ACP和BCP组治疗相关不良反应的发生率分别为52.1%、36.5%和54.5%。总体而言，不良反应可以耐受。
尹荣教授：免疫治疗在NSCLC中展现的长期生存获益数据给了我们很大的鼓舞，但是其不良反应也对临床医生提出了更高的要求，希望您给我们提一些建议，如果在临床实践中尽早识别并治疗免疫相关不良反应（irAE）？
张沂平教授：目前的免疫治疗药物主要是指PD-1和PD-L1单抗，其主要通过激活体内的T细胞来对抗肿瘤。免疫系统在活化过程中，可能会引发机体正常组织出现不良反应，可能涉及多个器官，包括肺、肝脏、胃肠道、肾脏、神经系统、皮肤等。大多数不良反应是可逆的，多为1～2级，但也有部分不良反应达到3～4级，尽管发生率较低，但一旦出现比较严重的不良反应，临床处理比较困难。因此，尽早诊断和处理一些轻度不良反应非常重要。目前对于irAE处理的临床经验，多是来源于临床实践，NCCN、ASCO、ESMO指南发布了一些irAE管理的指南共识，临床上可以参照这些指南共识来处理。
对于irAE的管理，需要做到以下5点：预防、评估、检测、治疗和监测。首先我们需要对患者进行筛查，评估哪些患者出现不良反应的风险较大。对于合并间质性肺炎或严重肺功能不全、乙肝病毒感染等基础疾病的患者，需要严格把关。特别是乙肝患者，如果乙肝病毒拷贝数很高，就需要进行抗病毒治疗，将乙肝病毒拷贝数降到500拷贝/ml或1000拷贝/ml以下，这样会比较安全。
医护人员需要掌握irAE的一些早期症状，同时要教育患者及其家属，让其明确可能出现的不良反应，出现不良反应后要主动报告给医护人员。除了医护人员的监测，患者及家属的参与也非常重要，应告知肺癌患者及其家属，如果患者咳嗽或胸闷气急等症状有所加重，应该马上告诉医护人员。对于这类患者，应密切进行监测，必要时复查CT。此外，免疫治疗还可能出现免疫相关性肠炎，引发腹泻，因此要告知患者，如果出现每天3、4次腹泻，一定要马上联系医生，医生会评估腹泻是由于感染所致，还是irAE导致，并进行早期干预。一旦出现3级或以上腹泻，处理起来就比较棘手。
此外，免疫治疗还会引发一些内分泌相关改变，如甲状腺功能减退、垂体炎等，这些改变可能延迟几个月出现，因此我们要对患者进行长期的监测，评估治疗以后的疾病转归。总体而言，irAE和化疗不良反应相比发生率不高，但需要我们特别重视。一旦出现3～4级不良反应，则需要大剂量激素冲击疗法，持续时间比较长，会给患者抗肿瘤治疗带来一些问题。随着越来越多免疫治疗药物的上市，很多患者会在一线或更早期，如术前新辅助或辅助阶段接受免疫治疗，因此，我们需要建立免疫治疗多学科诊疗模式，一旦出现irAE，可以更好、更合理地积极处理，使患者更好地从免疫治疗中获益。如免疫相关性肺炎需要呼吸科共同参与，免疫相关性内分泌不良反应需要内分泌科医生一起管理。目前，在免疫治疗领域，可以更好地体现多学科团队的价值。
尹荣教授：irAE的预防监测是非常重要的，目前我们不仅需要探寻免疫治疗疗效的标志物，对于不良反应相关的标志物，是否也是很重要的研究方向？
张沂平教授：当前对于免疫治疗，包括医护人员，患者以及家属，首先都非常关注免疫治疗的疗效，另外还有超进展的问题，所以我个人认为，哪些患者会产生免疫治疗相关不良反应，哪些患者可能在免疫治疗中更容易出现超进展，在这方面确实值得探索，去寻找一些相关的生物标记物，以更好的指导临床实践。
尹荣教授：目前临床上对于不可切除的ⅢA或ⅢB期的患者，会进行同步放化疗治疗，当前免疫治疗也加入到这部分患者的治疗中。临床中可能很多医生会比较担心放化疗带来的不良反应，尤其是现在同步放化疗后与免疫治疗的联合，对不良反应会比较害怕，尽管PACIFIC研究已经取得很好的获益，但临床上可能因为不良反应，可能更多选择的是序贯放化疗，在这方面，能否请三位教授分享下临床经验？
张晓春教授：我个人认为序贯治疗更好，因为放疗本身有近期并发症和远期并发症，几乎每个患者都不可避免的出现，只是不良反应的程度不同。如果同步放化疗联合免疫治疗，很难区分放射性肺炎和免疫相关性肺炎，同时不良反应容易叠加。从作用机理上而言，放疗可以提高患者的免疫原性，再使用免疫治疗效果会更好。
黄诚教授：对于局部晚期不可切除非小细胞肺癌，PACIFIC研究取得了阳性结果，即在同步放化疗完成后，后续序贯使用免疫治疗可以取得更好的获益。对于局部晚期患者，序贯给药其实有更多的好处。首先，从理论上来讲，序贯治疗的安全性更好。无论是同步还是续贯，都是目前的标准治疗，对中国患者而言，在疗效不受影响的情况下，序贯的安全性更好。如果同步进行，很难评估治疗不良反应是放疗引发还是免疫相关。因此，我个人比较倾向于采用序贯方法治疗。
张沂平教授：我非常同意两位教授的看法。对局部晚期不可切除非小细胞肺癌患者，目前治疗的标准治疗方案是同步或序贯放化疗，临床上选择哪种治疗方案，需要根据患者的具体情况而定，一般患者都是采用序贯放化疗，即化疗后再做放疗。PACIFIC研究是在同步放化疗以后采用免疫治疗维持治疗，的确可以给患者带来生存获益。但需要注意的是，放化疗以后，放射性肺炎的发生率较高，特别在放疗结束一个月左右，因此，选择什么时间点进行免疫维持治疗，值得大家考量，PACIFIC研究认为较早开始免疫维持治疗更好，但是PACIFIC研究中入组的大部分患者是西方人群，而中国人和高加索人存在一些差异，西方人体型更大，肺的整个体积很大，而中国人的肺体积相对更小一些。目前我们医院也在做肺癌放化疗后免疫维持治疗临床研究，早期的结果发现，放化疗结束后较早使用免疫治疗，肺炎的发生率更高。目前放化疗结束后何时给予免疫维持治疗，最佳的时间点我们还在探索之中，希望能获得更多中国人群数据。
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