2019年6月14-16日，第三届肺癌紫金论坛暨第二届江苏省肺癌综合诊疗新进展学习班和肺癌规范化诊疗培训班在南京市金陵饭店盛大召开。本次论坛由中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、江苏省抗癌协会化疗专业委员会、江苏省肿瘤科医疗质量控制中心主办，邀请到国际、国内肿瘤领域知名专家齐聚金陵，聚焦肺癌诊疗最新进展，共襄难治性恶性肺癌诊治经验。【肿瘤资讯】对本次大会进行全程直播，并特邀上海市肺科医院的周彩存教授、浙江省肿瘤医院的范云教授和江苏省肿瘤医院的沈波教授就NGS（二代测序）检测在肺癌中的作用及驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗选择进行探讨。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
国际肺癌研究联合会（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌研究联合会（IASLC）控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院主任医师
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会 委员
CSCO智慧医疗专家委员会 委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会 委员
江苏省免疫学会转化医学分会 候任主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会 副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 常委兼学术秘书
江苏省医学会疼痛学分会 委员
江苏省抗癌协会胰腺专业委员会 常委
江苏省免疫学会肿瘤诊疗多学科协作组 组长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行 常委
江苏省肿瘤科医疗质量控制中心 秘书
沈波教授：目前精准治疗已经进入到2.0时代，个体化治疗不仅是在生物标记物指导下找到对应可能有效的药物，而是要在个体化的多重指标的指导下，联合多个药物克服肿瘤的异质性。首先想请教下周教授，您觉得在精准2.0时代，NGS可以给肺癌临床带来了怎样的帮助？
周彩存教授：精准治疗的前提是精准诊断，这就需要精准检测。第一，肿瘤是相当狡猾的，我们看到，EGFR敏感突变的NSCLC患者往往伴有很多其它基因改变，即共存基因，合并的共存基因越多，患者接受靶向药物治疗的效果越差。NGS检测通常应用的是一个Panel，不是一个基因，这可以帮助我们检测EGFR突变患者的共存基因。此外，EGFR突变本身也非常复杂，包括常见突变、少见突变、双突变，甚至合并3种突变等等，另外还有EGFR融合基因，NGS检测可以帮助我们检测这些复杂的变异形式，这也是临床所需要的。
第二，对于一些少见基因，如ROS1融合基因，发生率在1%左右。如果依靠单基因进行广谱筛查，成本非常高，100～200个患者中可能也很难找到1个，这样也使得药物研发的成本相当高。而普及NGS检查后，有助于筛查这些罕见突变，因此我们也希望NGS检测能够普及下来。
第三，靶向药物效果虽好，但都会发生耐药，耐药机制不是单一的，都是相当复杂的，因此需要NGS检测。针对EGFR通路，目前耐药机制有旁路活化突变、组织类型转换，基因扩增等等，采用单基因检测，显然很难完全检测到。因此，对于耐药复发的患者，需要NGS检测。既往很多的转化研究，都是通过NGS检测找到耐药机制，如奥希替尼的C797S突变，ALK-TKI的G1202R突变等。对耐药机制的探索，我们仍然需要先进的检测手段，而NGS检测发挥了很重要的作用。
第四，对于常规单基因检测结果为阴性，如EGFR、ALK检测阴性，但临床高度怀疑有驱动基因的患者，NGS检测可以帮助发现少见基因突变，而找到这些少见基因突变，对于患者也是福音，有非常大的帮助。因此临床上对于常规基因检测为阴性的患者，应当也要考虑NGS检测。
第五，我们知道，临床上每个患者接受靶向治疗的疗效都不尽相同，很难对其进行预测。外周血NGS检测可以实现动态监测。目前发现，针对EGFR通路，治疗中EGFR突变出现阳转阴的，往往意味着患者疗效会更好，在EGFR-TKI治疗过程中监测到耐药相关基因改变，意味着患者可能很快会出现转移，这便是NGS在疗效预测方面的作用。未来，精准检测不单纯适用于靶向治疗，还会融合到免疫治疗和化疗中，这也是我们需要关注的。同时我也想问下沈教授，您认为免疫治疗时代是否需要NGS检测？
周彩存教授
沈波教授：从周教授的采访中可知，NGS在肺癌治疗中非常重要。不仅可以指导合并敏感驱动基因突变患者的精准治疗，对于一些少见突变和靶向治疗耐药的患者，在探寻潜在的靶向治疗或了解耐药机制时，也要进行NGS检测。过去，NGS可能只是作为一种选择性的手段，但随着医生和患者对NGS的认识以及医学的进步，NGS的应用必将普及。随着检测水平的提高，费用的降低，NGS将从选择性诊断手段变成必须的诊断或治疗手段。刚刚周教授提到NGS在免疫治疗中也将有一定的作用。众所周知，免疫治疗也存在标志物的问题，如PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR，以及POLE基因及其他共突变的基因等等，其它的基因可能会对免疫治疗的疗效产生增效和抑制作用。从TMB（肿瘤突变负荷）来讲，目前其主要是通过NGS的方法来检测，从现有的数据来看，TMB的检测时非常重要的，它不单单是晚期NSCLC患者临床上判断免疫治疗疗效的因子，也是判断预后的预测因子。因此无论是在靶向治疗，亦或是现在未来的治疗里面，NGS都是非常重要的。
沈波教授：今年ASCO年会在靶向治疗领域捷报频传，少见突变例如RET、cMET等都斩获了很多希望，那常见突变比如EGFR、ALK这块今年也都有一定的突破。对于少见突变靶点，目前可用的药物比较单一，无需考虑太多。但EGFR、ALK这块，药物种类是比较繁多的，每个药物也都有着各自不同的特点。那么针对EGFR、ALK阳性的患者，请范教授谈谈，您在临床实践中会根据哪些因素来挑选合适的一线治疗药物或方案呢？
范云教授：目前针对靶向治疗的主要研究方向是如何优化现有治疗方案，如针对EGFR敏感突变的治疗，目前的优化策略主要包括3个方面。第一是现有药物的更新换代；第二，在第一代TKI基础上联合抗血管生成治疗；第三，在第一代TKI基础上联合化疗。
首先，针对第一代、第二代和第三代TKI，目前的数据显示，第二代和第一代、第三代和第一代都存在一定的差异，主要表现在PFS上。尤其是第三代奥希替尼和第一代TKI对比，奥希替尼中位PFS达到18.9个月，明显长于第一代TKI。此外，在脑转移的控制上，奥希替尼也具有一定优势。那么奥希替尼是不是一个完美的药物呢？目前来看也有一定的缺陷，主要是耐药后没有成熟的第四代药物可以对抗耐药。
第二，在第一代TKI基础上联合抗血管生成治疗。既往日本进行了一些研究，第一代TKI厄洛替尼联合贝伐珠单抗，患者的PFS明显延长，达到16.9个月（NEJ026研究），OS可以达到47个月左右（JO25567研究）。在今年ASCO大会上，报道了另一个抗血管生成药物Ramucirumab和厄洛替尼联合，中位PFS可以达到19.4个月，这样的PFS是非常有优势的。但我们也看到，两药联合后，患者的不良反应会增加，≥3级的治疗相关不良反应明显高于厄洛替尼单药。因此，在进行临床选择时，要考虑药物的不良反应。
第三，化疗和TKI的联合。如去年公布的NEJ009研究，可以看到到有非常好的PFS数据，中位OS甚至达到52个月，可以说非常振奋人心。在今年ASCO会议上，印度专家也报道了一项吉非替尼和化疗联合联合的研究，对比单纯吉非替尼，PFS翻倍，从8个月延长到16个月。虽然联合治疗可以延长PFS，但也会增加毒性。
对于临床医生而言，我们每天都要面临很多选择，如EGFR突变的病人，可以选单药治疗，包括第一代和第二代药物；也可以选择TKI和抗血管生成或化疗联合。如何进行选择？从我个人理解来看，需要考虑的方面比较多。第一是患者的PS评分，鉴于联合抗血管生成和化疗都有一定毒性，因此，对于PS评分不太好的患者，尤其是高龄患者，建议单药治疗。第二是治疗疗效。新一代的TKI对比联合治疗策略，目前的PFS结果没有太大差别，我们需要考虑OS的问题。目前，奥希替尼一线治疗在美国已经是非常普遍的现象，因为有医保支持，但是国内临床上很多专家、患者都会考虑奥希替尼耐药之后如何治疗，所以还是希望看到FLAURA研究OS的结果，OS结果将在今年ESMO大会报道，如果患者的OS比较理想，很多专家会选择奥希替尼一线治疗。第三方面是患者的自身特点，如合并脑转移的患者，显然奥希替尼更具优势。最后我们还要考虑经济的问题，目前国内奥希替尼在一线治疗上使用比例并不高，主要是因为其尚未进入医保，很多患者负担不起。总体而言，关于EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的选择，我们需要和患者进行充分沟通，说明每个方案的优缺点。目前主流的治疗方案是单药TKI治疗，从指南的角度来看，还是推荐单药治疗为主，联合治疗只是作为备选策略。
范云教授
对于ALK阳性患者也面临相似的问题。我们非常欣喜的看到，针对ALK重排，有非常多的药物，这些药物肯定比一代更好。目前最优秀的药物应该是阿来替尼，在ALEX研究中，和克唑替尼头对头比较，一线治疗的PFS可以达到34.8个月，这个数据非常震撼人心。尤其是在脑转移人群中，无论是对颅内病灶的控制率，还是预防脑转移发生，均具有明显的优势。如果阿来替尼能够进入医保，在一线治疗策略选择上，阿来替尼还是很有优势。此外，塞瑞替尼用于ALK阳性患者一线治疗也有相关数据，对比克唑替尼，可以提高 6个月左右的PFS。目前塞瑞替尼已经进入医保，但只针对于二线治疗，当然，塞瑞替尼的不良反应也更大一些。第三个比较关注的药物是Lorlatinib，中国已经在进行相关研究，很快会看到相关数据。目前Lorlatinib一线治疗的疗效数据尚不明确，但从二线治疗数据是比较优秀的。对于克唑替尼和阿来替尼耐药的患者，Lorlaitnib治疗均可以取得较好的PFS和疾病控制。此外，在去年的WCLC会议上，还报道了布加替尼一线治疗的数据，其PFS明显优于克唑替尼。目前，布加替尼一线治疗的研究在中国已经开展。因此，对于ALK人群而言，中国会有越来越多的药物可以患者选择。尤其是阿来替尼这一非常好的药物，不仅可以取得优秀的PFS，且具有较好的颅内疗效，安全性较好，可以让患者获得较长的OS和更好的生活质量。因此，对患者而言，这是一个很好的时代。
沈波教授：从范教授刚才的采访中，我们了解到，对于晚期NSCLC患者的靶向治疗，尤其是针对EGFR突变和ALK融合的药物，每一代的药物都有其特点和相应的适用人群。在选择药物时，主要考量几个因素：第一是患者的体力状况，不管是单药还是联合治疗，要考虑患者的耐受度，同时还要考虑耐药的问题。第二是治疗效果。目前的数据显示，第三代、第二代药物要比第一代药物更好，能够有更好的PFS，同时通过耐药机制的探索，可以看到第三代的药物奥希替尼或者劳拉替尼，在前面TKI药物治疗出现耐药治疗，第三代的药物仍是有效的治疗手段；第三方面要考虑患者的特征，如是否合并脑转移。第四，还要结合国内的实际情况，考虑患者的经济条件。比如第二代ALK-TKI塞瑞替尼二线治疗已经进入医保；阿来替尼一线治疗虽然可以取得近35个月的PFS，但是其尚未进入医保，这些都是临床实践需要考虑的问题。在今年4月份发布的CSCO指南中，已经将阿来替尼作为ALK阳性患者一线治疗首选，这和美国NCCN指南的推荐是同步的。无论是全球ALEX研究和针对东方人群的ALESIA研究，都观察到非常好的数据，优于第一代ALK-TKI，也期待阿来替尼能够尽快进入医保，造福更多患者。
沈波教授
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