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【2019EHA】刘澎教授点评：来那度胺为基础的方案覆盖MM治疗全过程

2019年06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在多发性骨髓瘤(MM)的全程管理过程中，来那度胺为基础的方案（Len-based）占据重要地位，贯穿治疗的始终。不论是单药维持，还是与其他药物联用组成的DRd、Rd、KRd等方案，来那度胺均显示出不可或缺的作用。2019年6⽉13-16⽇在荷兰阿姆斯特丹举办的欧洲血液学（EHA）年会上也涌现出了来那度胺相关方案治疗MM的诸多进展。【肿瘤资讯】对其中的重要进展逐一汇总，并邀请复旦大学附属中山医院刘澎教授进行了点评，详情如下：

刘澎

主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
主持国家自然科学基金 3 项
「863计划」合作项目 2 项
「十二五」国家支撑计划子课题、江苏省国际科技合作计划及江苏省卫生厅重点医学科研项目各 1 项
以通讯作者及第一作者身份发表 SCI 论文 20 篇（其中通讯作者 17 篇），通讯作者论著单篇最高影响因子 12.104 ；论文被 Nature communication 及 PNAS 等权威杂志引用，同时担任国家自然科学基金评审专家
在国际上首次揭示了淋巴系统肿瘤细胞中程序性坏死（Necroptosis）死亡途径存在缺陷并探讨了该缺陷形成的分子机制，研究结果获邀美国血液学年会（ASH Annual Meeting）口头报告

Len-based方案在新诊断MM（NDMM）诱导治疗中的疗效及安全性再得肯定

无论移植与否，NCCN、ESMO及mSMART3.0等指南均将来那度胺列入诱导治疗中的必要药物之一。本届EHA的更多报道为此提供了更多依据。基于FIRST、SWOG S0777及MAIA三个临床试验的Meta研究（摘要号PF637）显示，在不适合移植的NDMM患者中应用来那度胺联合地塞米松（Rd）方案诱导治疗，中位OS为67.2个月，中位PFS达28.9个月，这一结论与三个临床试验结论一致，进一步支持了Rd方案在不适宜移植的NDMM患者诱导治疗中的首选推荐。

⼀项纳⼊了FIRST、IFM 01/01、IFM 99-06、MM03、VISTA、MAIA、SWOG S0777以及 ALCYONE等RCT临床试验的Meta研究(摘要号:PS1388)，分别比较了来那度胺+硼替佐米+地塞⽶松（RVd）、来那度胺+地塞⽶松+daratumumab（Rd+D)、硼替佐米+马法兰+泼尼松（VMP)、硼替佐米+马法兰+泼尼松+daratumumab（VMP+D）以及马法兰+泼尼松（MP）、马法兰+泼尼松+沙利度胺（MPT）等方案等在不适合移植NDMM患者中的疗效比较。分析显示，RVD和Rd+D方案带来的OS获益分别居第一和第二位;Rd+D和VMP+D方案带来的PFS获益分居第一和第二位。该研究表明，RVD和Rd+D方案可能是以上方案中最能延长患者PFS和OS的。安全性方面则有PASS研究的真实世界数据（摘要号PS1420）。以治疗是否包含来那度胺为条件，研究人员将来那度胺组和非来那度胺组的安全性进行了头对头比较，结论表明真实世界中基于来那度胺的治疗方案对不适合移植NDMM患者的安全性与临床研究结果一致，心血管事件及其他安全事件发生率低，未出现新的安全性事件。

高龄MM患者是MM治疗中一个较为特殊的人群，患者身体条件或体能状态较差，对药物耐受性差。一项前瞻性多中心观察性研究FIRST-NIS(摘要号:PF619)亚组分析显示，以Rd方案一线治疗不适合移植的NDMM患者，≦75岁患者的ORR为60.9%，>75岁组患者的ORR则为50.5%，全部患者ORR为53.5%，严重不良反应发生率为52.8%，提示Rd方案对于75岁以上不适合移植患者的一线治疗，或为安全有效的方案选择。

在适宜移植的患者中，RVd方案也是一种安全且耐受良好的治疗。ALPINA（摘要号PF649）报道在移植的患者中移植前使用至少4个周期的RVD，尽管剂量强度很高，但没有治疗阻碍毒性。深度缓解率（≥VGPR）为68%，提示RVD是适宜移植患者的一线治疗。

Len-based方案在MM巩固维持治疗中地位不可或缺

MM目前仍不可治愈，维持治疗是MM持续缓解中不可或缺的一环。本届EHA会议报告了一项使用加拿大MM数据库中来自10个医学中心的1256例患者治疗数据的分析报告（摘要号PS1376），覆盖面广、病例数多。研究对象为ASCT后进行维持治疗的患者，旨在探讨含来那度胺的维持治疗方案（LM）与不含来那度胺的维持治疗方案（non-LM）对NDMM患者疗效及生存影响的差异，该研究结果显示，无论是中位OS、PFS还是PFS2（即从诱导治疗至第2次复发）方面，LM组分别是未达到、58个月和未达到，而non-LM组则为98个月、35个月和68个月，均为LM占优，提示对于ASCT后的患者，来那度胺维持治疗可使患者生存获益显著且对复发无不良影响，更是凸显来那度胺在NDMM维持治疗中的价值。

来自MD安德森癌症中心的一项750例患者数据分析显示，ASCT治疗后三种维持方案中（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及两者合用），维持治疗有助于延长MM患者PFS及OS，不同维持治疗方案间无显著差异，但联合使用免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂在维持3年以上PFS和OS方面具有显著优势，对于只接受蛋白酶体抑制剂的患者，PFS和OS更短。

越来越多的新药进入Len-based方案大家族

本届EHA首次报道了ASPIRE研究(摘要号:PF644)的最新结果，结果表明通过中位时间13.4个月的随访，卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案治疗难治复发MM（RRMM）患者的中位PFS未达到，2年PFS率为61%。这显示了KRd方案对于RRMM患者具有良好的疗效。

另外，有多项研究(摘要号:PF616、PF622和S872)分别报道了KRd在NDMM或RRMM治疗中的进展及疗效优势。而在elotuzumab方面，最新研究(摘要号:PS1371)探讨了elotuzumab联合KRd方案治疗NDMM患者的疗效和安全性，结果也表现出良好的疗效及安全性。Ⅲ期MAIA试验在新诊断的并且不适合高剂量化疗和ASCT的MM患者中开展，评估了Daratumumab联合Rd方案（DRd）相对Rd方案的疗效和安全性。数据显示，该研究达到了改善PFS的主要终点：预先计划的中期分析显示，与Rd治疗组相比，DRd治疗组疾病进展或死亡风险显著降低45%。

刘澎教授点评

免疫调节剂和蛋⽩酶体抑制剂这两种作用机制的药物拉开了MM新药时代的序幕，尽管伴随着daratumumab、carfilzomib及elotuzumab等新药的上市，来那度胺和硼替佐米始终处于位于MM治疗方案的基石地位未能撼动。本届EHA中继续涌现了来那度胺相关诸多报道，从临床试验样本到真实世界大数据分析，多层面角度显示了来那度胺在MM诱导巩固治疗中的全面作用。

免疫调节剂国内当前主要为来那度胺和沙利度胺两种，由于沙利度胺维持治疗阶段容易发生末梢神经毒性反应，在指南中已不作为一线推荐使用。本届EHA研究住多报道均肯定了Rd+D方案的安全性及有效性，随着CD38单抗daratumumab在中国的上市，Rd+D方案极有可能成为新药时代国内MM治疗的一柄“重型武器”，保证安全性的同时可进一步改善患者预后。