2019年ASCO盛会于5月31日至6月4日在美国芝加哥召开。今年大会主题：Caring for Every Patient, Learning from Every Patient。值此盛会之际，《新见》栏目特邀乳腺癌领域专家学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与点评乳腺癌领域热点。特刊第四期特邀吉林大学第一医院宋东教授就Biomarkers in Breast Cancer : PD-L1/BRCA/HRD展开精彩回顾与点评。
吉林大学第一医院乳腺外科副主任、教授、主任医师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
中国医学装备协会外科分会乳腺专业学组委员
吉林省医师协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
吉林省健康管理学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
吉林省健康管理学会精准医疗与基因诊断专业委员会副主任委员
吉林省中西医结合协会乳腺外科分会副主任委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会委员
《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组主办的国际会议期刊文献解读与点评专栏
肿瘤的治疗，已经从传统的规范治疗，逐步发展到“个体化精准医学”时代，靶向治疗、基因治疗、免疫治疗众多治疗方法“百花齐放”、“量体裁衣”，给临床肿瘤治疗带来新的春天。精准医学，需要明确的生物标志物来精准选择获益人群。
每个人的细胞增殖过程中都可能出现“意外”，产生“肿瘤”，包括免疫系统在内的多项保护机制可通过DNA修复或细胞凋亡清除“意外细胞”。只有在发生了免疫逃逸或DNA修复和凋亡被阻断的条件下，肿瘤才会生长并亟需治疗。
应用PD-L1作为生物标志物辅助临床决策
近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）为代表的免疫治疗逐渐改变肿瘤的治疗格局。目前免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗。这些ICI可以单独应用，也可以和其他的ICI以及化疗联合应用。既往的ICI多应用于转移性疾病的后线治疗，现在已经前移到早期辅助或在晚期肿瘤中的尽早应用。
肿瘤微环境中肿瘤细胞主要通过表达PD-L1，与活化的T淋巴细胞表面的PD-1结合后，使T淋巴细胞功能失活，从而使肿瘤逃避机体的免疫监视与杀伤功能。2014年ASCO有研究公布了不同瘤种的PD-L1表达与免疫治疗ORR的数据（图1），提示PD-L1表达与免疫治疗ORR在一定程度上呈正相关，因此评估PD-L1表达程度对预判免疫治疗疗效就显得至关重要。进一步研究发现，PD-L1不仅表达于肿瘤细胞表面，还可表达于肿瘤浸润免疫细胞表面，所以目前有关PD-L1表达的评分共有3种，分别是TPS（tumor proportion score）、TC（tumor cell）与IC（immune cell)和CPS（combined positive score）。PD-L1表达的检测，FDA针对不同的ICI批准22C3、28-8、SP142和SP263共4种不同试剂的检测平台。对于不同的肿瘤或同一肿瘤治疗的不同时期，表达水平基线的用药标准也是不同的。
图1不同瘤种PD-L1表达与免疫治疗的ORR
现有的各个免疫检查点抑制剂疗效预估时，PD-L1表达的评判采用不同的分析方法和解读标准，造成了一药一标准的复杂现状，极不利于临床实践工作，因此开展了BLUEPRINT PD-L1 IHC Assay Comparison Project（图2），尝试确定统一的标准以方便临床工作。此外另有研究探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）接受过放疗、化疗以及TKI治疗是否会对PD-L1表达产生影响，结果显示70%左右的患者治疗前后PD-L1表达并无显著变化。截至2019年5月26日，共有6种抗PD1/PD-L1抗体获批47个治疗适应症，其中帕博利珠单抗和atezolizumab在治疗NSCLC、尿路上皮癌、胃/胃食管交界癌、宫颈癌和三阴性乳腺癌时需要检测PD-L1表达（图3）。
图2蓝印PD-L1免疫组化分析比较计划
图3各种肿瘤类型中PD-L1表达的患病率
图4 IMpassion130研究：atezolizumab+白蛋白紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌一线治疗疗效
PD-L1在许多肿瘤上表达，但免疫检查点抑制剂并不是对所有肿瘤病人有效。一般来说，ICIs在实体瘤的总体有效率（ORR）约为20%，某些肿瘤中PD-L1高表达，ORR就相对较高。然而，在PD-L1表达阴性的一些肿瘤中发现ORR也可以达到10%~20%。可见，PD-L1的表达对于疗效的预测并不是一个完美的生物标志物。 那么如何筛选PD-1/PD-L1抗体优势人群，寻找更精准的预测标志物，继续深入研究耐药机制，探索的过程任重而道远。
BRCA1/2和DNA损伤修复缺陷的作用
各种内外因素都可导致DNA损害，细胞则通过各种系统修复受损DNA，维持基因组稳定，此系统就称为DNA损伤反应（DDR）。PARP是很关键的DNA修复酶，常在癌细胞中过度表达，使得癌细胞对放化疗治疗耐药，PARP抑制剂治疗肿瘤就是通过抑制DNA修复最终导致癌细胞死亡。BRCA1/2主要通过同源重组（HR）对受损的双链DNA进行修复，当其有缺陷时，细胞对PARP抑制特别敏感，发生死亡，图5显示的是不同瘤种中同源重组DNA损害修复基因突变的发生率。BRCA1/2参与HR修复，仍有许多其他蛋白参与此途径修复，如ATM、ATR、H2AX、RAD50、RAD51、RPA等。那么针对有无BRCA1/2突变、有无其他HR修复缺陷基因突变选择组合给药，可能会增强治疗效果。DNA损伤应答和修复过程除了HR修复外，还有其他两条修复途径，分别是细胞周期停滞等待DNA修复和NHEJ修复，Wee1抑制剂、DNAPK抑制剂等便是针对这两种途径的药物，在乳腺癌中尚未进行临床试验。
图5 不同瘤种同源重组DNA损害修复基因突变发生率
PIK3CA突变、PDGFRa and KIT突变、MET扩增、KRASG12C突变等都是逐渐不断被发现的可以用于肿瘤治疗的靶点，目前针对这些靶点的靶向药物已经有在研的临床试验。
目前已有多项研究证实PARP抑制剂对于BRCA1/2突变的进展期卵巢癌和乳腺癌有着很好的治疗作用。临床工作中，对于一些高危的、年轻的、有严重家族史的或者三阴性乳腺癌患者，无论早期或者进展期，都可以进行BRCA1/2基因突变检测，有针对性地使用PARPi和铂类，会得到更好地效果。近期研究表明，PARP抑制剂对铂敏感的进展期胰腺癌也有很好的治疗作用，2019ASCO报告的Ⅲ期POLO研究显示，以BRCA1/2突变作为生物标志物在进展期胰腺癌一线含铂治疗后无进展者给予奥拉帕利维持治疗可以明显延长患者无进展生存。事实上DDR过程中，远不止BRCA1/2基因的改变参与肿瘤的发生，因此有关DDR抑制剂的研发十分火热，如ATR抑制剂、Wee1抑制剂等，初步研究显示对于PARP抑制剂耐药的BRCA突变肿瘤有治疗活性。
总结
本次ASCO大会的主题是“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”（ 普惠病患，以患为师），可谓是一语中的，表明了肿瘤诊疗的飞速发展，肿瘤科医生需要终生学习的特质，因为只有不断学习，才能更好地关爱患者，治愈疾病。
肿瘤规范化治疗发展已愈百年，由最初单一的化疗发展到现今化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段综合并用，进步不可谓不大。随着检测手段的不断进步，肿瘤的分类也越来越细化，生物标志物在肿瘤精准化治疗中的作用越来越重要。因此肿瘤诊疗走向真正的个体化、精准化不再只是一句口号，寻找发现相关标志物并推动药物的研发是肿瘤研究工作中的重点，作为临床医生针对不同病患不同肿瘤的不同标志物给予相应的治疗手段是更好的践行精准治疗的基本要求。
敬请关注《新见》ASCO-BC特刊
第一期：
复旦大学肿瘤医院余科达教授：NSABP clinical trials in early breast cancer: A 60-year odyssey
第二期：
北京大学肿瘤医院邵彬教授：Biomarker analysis of the APHINITY trial
浙江省肿瘤医院郑亚兵教授：Genomic markers in the PALOMA-3 trial
第三期：
广东省中医院大学城医院陈前军教授：Adjuvant Targeted Therapy: When Is More Better?
中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授：TALA in Breast Cancer
第四期：
福建省立医院叶松青教授: GeparOLA: A randomized phase II trial
吉林大学第一医院宋东教授：Biomarkers in BC: BRCA/HRD/PD-L1
第五期：
武汉同济医院李兴睿教授：What is the role of surgery in metastatic breast cancer?
天津肿瘤医院王忱：CDK4/6 inhibitors：Optimizing Care in ER-positive Breast Cancer
第六期：
中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授：Breast Cancer: 40 years of Research and Progress &Emerging system therapies：What’s new in 2019?
精彩回顾
【新见】徐莹莹教授&邢鹏教授：剂量密集型化疗在靶向治疗时代的价值
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【新见•ASCO特刊】叶松青：GeparOLA Ⅱ期临床研究: 奥拉帕利联合紫杉醇对比紫杉醇/卡铂并序贯表阿霉素/环磷酰胺用于HRD阳性，HER2阴性的早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效
【新见•ASCO特刊】史艳侠教授：TALA in Breast Cancer
【新见•ASCO特刊】李兴睿教授：晚期乳腺癌患者的手术意义探讨
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