第57例
乳腺癌是女性发病第一位的肿瘤。但也是预后相对较好的肿瘤，原因就在于她的治疗手段可以做到很丰富。对于初诊Ⅳ期的乳腺癌，虽然我们的目的是姑息治疗，但是，我们选择治疗手段时也可以根据患者的实际情况，结合循证医学指南，做到不孤单，尽量丰富多彩。
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任医师
浙江大学医学院肿瘤学博士
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员
主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金各1项，发表10余篇SCI论文
基本病史
患者女性，1955年3月生，2017年4月17日因“发现右乳肿块2年”就诊。患者2年前发现右乳外上象限肿块2年余，肿块逐渐增大。既往史、个人史无特殊，已婚，育有1女，已绝经。
外院辅助检查：乳腺MRI（2017年4月）：①右乳占位伴右腋下淋巴结肿大，考虑MT（BI-RADS分类为5级）；②左乳多发异常强化灶（BI-RADS分类为4C级，考虑恶性可能性大）；③附见：两肺多发肿块，伴右侧少量胸腔积液（转移灶可能大，建议CT检查）。乳腺超声（2017年4月）：①右乳实质性占位伴细胞钙化，BI-RADS：5级；②左乳片状低回声区伴其内强光斑；③右腋下及右锁骨上淋巴结肿大。心脏彩超：肺动脉瓣轻度反流，左室舒张功能欠佳，左室射血分数66%。
2017年4月10日，外院行双乳肿块空芯针穿刺活检术+右腋下淋巴结、右锁骨上淋巴结细针穿刺术。术后病理：（左乳穿刺组织）少量乳腺组织，局部见异型细胞，原位癌与浸润性癌难以确定，建议进一步检查。（右乳穿刺组织）乳腺浸润性导管癌II级。IHC（B片）：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、P53（-）、CK5/6（-）、EGFR（-）、E-Cadherin（+）、Bcl-2（-）、Ki67（+）30%。细胞学：（右腋下淋巴结穿刺）涂片见癌细胞;（右锁骨上淋巴结穿刺）涂片见癌细胞。
2017年4月10日来本院就诊，病理会诊提示：（右乳穿刺）乳腺浸润性癌，IHC：P53(-)、HER2(3+)、ER(-)、PR(-)、ToPoⅡ(+)、EGFR(-)、Ki-67(+,30%)、AR(++,20%)、CK5/6(-)。（左乳穿刺）少量破碎癌变腺上皮及少量导管内癌成份，片内无法明确有无浸润性癌。
2017年4月20日，行右肺背侧胸膜下结节细针穿刺：见少量小团轻度异型细胞。2017年4月28日、2017年5月19日行左乳肿块粗针活检术 ：导管内癌。备注：小灶不除外间质浸润，穿刺标本局限，建议切除活检或术中冰冻辅助诊断。2017年4月28日肝脏肿块粗针活检术：肝组织内见低分化癌。2017年4月20日，予以增强CT：①右乳晕区恶性肿瘤，累及右侧胸壁皮肤及右侧乳头，伴右侧腋窝、右锁骨上、纵隔多区及两肺门多发淋巴结转移。②左乳多发强化灶，请结合其他检查。③两肺、肝脏多发转移瘤。④右侧胸腔少量积液（图1）。2017年4月19日，ECT：右顶骨、右侧第4前肋、第9、11胸椎、第2、5腰椎、右侧骶髂关节、右侧髋关节、左侧髂骨、右侧股骨上端可见放射性异常浓聚影，多发骨转移。2017年4月21日，颅脑MRI：脑实质内未见明显占位灶。
图1 增强CT（2017年4月20日）
临床诊断：右乳腺癌伴多发淋巴结、肺、肝、骨、胸壁皮肤转移（cT4bN3M1 Ⅳ期HER2阳性HR阴性型）左乳腺导管内癌。
晚期一线诊治：2017年6月9日—8月11日，予以曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（TCbH）方案4周期，因出现4周期后因Ⅲ度贫血，化疗延迟。2017年9月1日—9月28日，予以TCbH方案第5、6周期化疗，综合疗效评价：部分缓解（partial response，PR）。
2017年10月12日—11月22日，予以曲妥珠单抗+紫杉醇（TH）方案3周期。2017年12月13日开始，予以曲妥珠单抗单药维持。
图2 一线诊治疗效对比
2018年2月，患者在当地行颅内MRI检查，提示多发性转移瘤，行全脑放疗。PFS1为7个月。
图3 颅脑MRI检查（2018年2月4日）
2018年3月15日至今，患者予以曲妥珠单抗+拉帕替尼+卡培他滨（HLX）方案治疗，治疗期间出现腹泻2度，手足综合征3度，予以卡培他滨减量。
图4 二线诊治疗效对比
图5 二线诊治颅内转移灶对比
点评专家
大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员
点评
患者老年女性，已绝经。分析患者病史、既往治疗和穿刺病理等情况，结合美国NCCN2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》，截至目前患者未出现疾病新的复发或进展，其既往化疗、靶向治疗和放疗的序贯治疗是较为合适和有效的。
1. 以抗HER2为中心，持续抗HER，尽早获益
HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，约20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。曲妥珠单抗是目前应用最基础、最主要和最广泛的HER2靶向药物。结合患者而言，在首次穿刺获取病理提示HER2（3+），临床明确诊断：右乳腺癌伴多发淋巴结、肺、肝、骨、胸壁皮肤转移（cT4bN3M1 Ⅳ期HER2阳性HR阴性型）左乳腺导管内癌后。及时给予抗HER2治疗，秉承了“以抗HER2为中心，持续抗HER，尽早获益”的理念。在临床工作中我们需充分告知所有HER2阳性乳腺癌（特别是分期为T1c及以上的）患者及时接受抗HER2治疗临床获益的必要性和重要意义。
2.晚期HER2阳性乳腺癌脑转移诊疗思考
在HER2阳性患者的晚期一线治疗中，患者应用TCbH方案是合适的，一线治疗使得患者PFS 达7个月。但患者完成TCbH的6周期化疗和3周期曲妥珠单抗+紫杉醇（TH）方案治疗后，单靶曲妥珠单抗维持治疗，患者随后不久即出现颅内进展。目前认为患者出现颅内进展有多方面原因：①HER2阳性乳腺癌本身具有侵袭性高、易发生脑转移、疾病复发率高等特点；②是因为患者在维持治疗期间，仅用单靶药物维持，目前来看效力不够。结合患者病情及《NCCN乳腺癌诊疗指南2019》分析，一线治疗TH+P（多西他赛联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案更加合适，考虑帕妥珠药物可及性，依据既往H0648g和M77001的临床研究证实在以紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和总生存期(overall survival，OS)，确立了曲妥珠单抗联合紫衫类在一线标准治疗的地位[1~2]，可选择TH方案（多西他赛联合曲妥珠单抗）。当然对于肿瘤负荷比较大、能够耐受双药化疗的患者，CSCO乳腺癌诊疗指南2019告诉我们，曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨三者的联合比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更优，尤其适用于维持治疗的患者[3]。如果一线患者TXH方案治疗，在维持期间采用XH方案，即口服化疗药物卡培他滨与靶向药物曲妥珠单抗双管齐下，或许能够为患者赢得更长的PFS和临床获益。
对于HER2阳性晚期乳腺癌诊疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，可以不改变全身治疗方案，结合本患者如果颅外病灶没有进展可选择全脑放疗同时继续曲妥珠单抗治疗。当然更换为曲妥珠单抗+拉帕替尼联合卡培他滨（HLX）治疗也是可以的，因为持续抑制HER2通路能够带来更大的生存获益[4~5]。在脑转移治疗方面，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等大分子靶向药物对脑转移患者的颅外病灶控制至关重要，并能够显著的延长患者的生存期，而且一些临床试验中也证明应用大分子靶向药物可延缓HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的时间。颅内放疗后抗HER2治疗可以延长患者的中位生存期，绝对值获益大约为9～14个月。脑转移后持续抗HER2治疗可以通过对颅外病灶的有效控制，减少了约一半由颅外转移灶进展带来的死亡。颅内病灶并不总是脑转移死亡原因，靶向治疗可以大幅度降低颅外病灶的死亡风险从而改善患者预后。目前仍需要更多的新策略来打破血脑屏障，从而达到对颅内病灶的有效控制[6~8]。
此病例能取得如今较好的临床获益，是源于坚持自始至终、坚持不懈的抗HER2治疗结果。可见在HER2阳性晚期乳腺癌中，抗HER2治疗起到了中流砥柱的作用。
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2.Slamon D J, Leylandjones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.[J]. N Engl J Med, 2001.
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4. Extra J M, Antoine E C, Vincentsalomon A, et al. Efficacy of Trastuzumab in Routine Clinical Practice and After Progression for Metastatic Breast Cancer Patients: The Observational Hermine Study[J]. Oncologist, 2010, 15(8):799.
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6. 周霞, 杜向慧, 裘国勤. HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41(6):680-685.
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8. 周霞, 杜向慧, 裘国勤. HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41(6):680-685.
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