2019年ASCO盛会于5月31日至6月4日在美国芝加哥召开。今年大会主题为：Caring for Every Patient, Learning from Every Patient。值此盛会之际，《新见》栏目特邀乳腺癌领域专家学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与点评乳腺癌领域热点。特刊第三期特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授就“TALA in Breast Cancer”展开精彩回顾与点评。
中山大学肿瘤防治中心内科
2004年获中山大学肿瘤内科博士学位
2011—2014年先后前往美国哈佛医学院丹娜法伯癌症中心及美国MD 安德森癌症中心做访问学者
获2014美国国家癌症基金美中抗癌协会年度转化医学奖
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青年委员会副主委
中国抗癌协会CMUP专业副主委
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
中国抗癌协会科普专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺专业委员会常委
广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组主办的国际会议期刊文献解读与点评专栏
乳腺癌的发病率与死亡率均居女性肿瘤中的第一位，2015年我国每年乳腺癌新发病例27.9万，死亡人数为7.1万。乳腺癌患者中5%~10%存在BRCA 突变，而有乳腺癌家族史的患者中有20%~25%存在BRCA 突变。存在BRCA 突变的肿瘤细胞DNA双链断裂修复机制存在缺陷，导致其主要依赖于DNA单链断裂的核酸切除修复和碱基切除修复，该修复途径主要由PARP[poly (ADP-ribose) polymerase]调节。在BRCA1/2 突变的细胞中，PARP抑制剂可通过抑制单链断裂修复过程导致不可修复的DNA损伤，引起肿瘤细胞的死亡。
Talazoparib是一种新型、高效、选择性PARP1/2抑制剂，其除了抑制PARP的催化活性外，还可在单链DNA断裂位点捕获PARP-DNA复合物。2011年Talazoparib开始在实体瘤中进行Ⅰ期临床试验，经过Ⅱ、Ⅲ期临床试验的验证，于2018年10月被美国FDA批准用于治疗恶性胚系BRCA 突变、HER2阴性的局部进展或者远处转移的乳腺癌患者。在2019 ASCO中也对该药进行了诸多报道。以下是对Talazoparib在乳腺癌中研究历程的回顾。
PARP抑制剂作用机制
BRCA1/2(breast cancer susceptibility genes 1 or 2) 是两种不同的肿瘤抑制基因，它们激活DNA修复过程而在细胞应激反应中发挥不可或缺的作用。BRCA 基因的胚系突变使个体易患乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤。BRCA1 / 2在多种器官中发挥作用，控制染色质重塑、转录、细胞周期调控和DNA修复过程，其中最主要的功能是参与DNA双链断裂的非同源末端连接以及同源重组。BRCA1/2 的突变可导致其丧失同源重组修复功能，导致DNA双链断裂。
DNA损伤修复除了BRCA 依赖的DNA双链断裂修复外，还依赖于PARP调节的DNA单链断裂的核酸切除修复及碱基切除修复。PARP通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，其在DNA单链断裂修复、复制损伤修复以及DNA加合物/碱基损伤修复过程中起重要作用。对PARP的抑制作用使其对单链DNA断裂的修复功能缺失，进一步导致DNA双链断裂，若不能得到及时修复，进一步引起细胞的死亡。
PARP抑制剂的开发基于合成致死性的概念。单独的PARP抑制和单独的BRCA 功能缺乏都不是致命的，但它们一旦结合就可导致细胞的死亡。在具有同源重组修复缺陷（HRD）的癌细胞中，例如BRCA 突变丧失同源重组修复功能，此时细胞主要修复途径是依赖于PARP的修复途径。对PARP功能进行抑制将导致发生不可逆的DNA损伤、基因组不稳定性增加，最终导致肿瘤特异性细胞死亡。
PARP抑制剂是第一种被批准用于癌症治疗的针对DNA损伤修复通路的靶向药物,其在BRCA1/2 突变的细胞中的主要作用包括：一是通过抑制PARP的催化活性，导致单链DNA断裂；二是除催化抑制作用外，还可将PARP1和PARP2捕获在SSB位点上而发挥其细胞毒性，这也是PARP抑制剂发挥作用的主要机制。
Talaroparib的作用特点
Talaroparib是一种高选择性的PARP1/2抑制剂，相比于其他两种PARP抑制剂olaparib和rucaparib，Talaroparib在抑制PARP催化效能方面具有相似的效力，但其在捕获PARP-DNA复合物方面的效力约是另外2种PARP抑制剂的100倍，研究表明Talaroparib是迄今为止最有效的临床PARP抑制剂，具有最高的捕获PARP-DNA复合物效率。
Ⅰ期临床试验结果
在Talaroparib多中心、剂量递增（NCT01286987）的Ⅰ期临床试验中，每日1次TALA的治疗相关不良事件包括疲劳（26/71; 37％）和贫血（25/71; 35％）。3～4级不良事件包括贫血（17/71; 24％）和血小板减少症（13/71; 18％）。Talazoparib单药在BRCA 突变相关的乳腺癌和卵巢癌患者以及胰腺癌和小细胞肺癌患者中均观察到确定的临床反应，并且在推荐剂量为1.0mg /d的患者中耐受性良好。
在Talaroparib单药治疗的18例胚系BRCA1/ 2突变的晚期乳腺癌患者中，24周的反应率为50％，临床受益率为86％；与Talaroparib相关的最常见不良事件是贫血、血小板减少和轻度过敏。
Ⅱ期临床试验结果
在Ⅱ期ABRAZO临床试验中，Talaroparib在胚系BRCA1/2 突变的晚期乳腺癌患者中也显示出较好的单药活性。在之前曾接受过铂类化疗的患者中，其反应率为21％；而在之前曾接受过三线及以上非铂类细胞毒化疗的患者中，其反应率达到37％。
Ⅲ期临床试验结果
2018年3月《新英格兰医学杂志》发表了Talazoparib的注册临床研究EMBRACA Ⅲ期临床试验结果。这是一项多中心、开放标签的随机对照研究，比较了Talazoparib与临床医生选择的标准化疗（PCT，包含卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、长春瑞滨）的疗效和安全性对比结果。431名gBRCAm（所有患者都具有已知的有害或疑似有害gBRCA 突变） HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，被随机（2∶1）接受Talazoparib（1 mg）或PCT化疗方案。所有的患者既往接受不超过3种针对局部晚期或转移性疾病的细胞毒性化疗方案，并且需要曾经接受过蒽环类和/或紫杉类药物治疗。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。研究结果表明在胚系BRCA1 / 2突变的晚期乳腺癌患者中，单药Talazoparib在PFS方面显著优于PCT对照组，其中位PFS由5.6个月延长到8.6个月（HR=0.54 ,95%CI 0.47~0.71，P＜0.001），但总生存时间（OS）并没有表现出统计学差异（22.3个月vs 19.5 个月, P=0.105）。 在临床反应率方面，Talazoparib组也显著优于PCT组（62.6％ vs 27.2％）。根据全球健康状况-生活质量和乳房症状量表，TALA组也具有明显的临床意义恶化延迟（24.3个月vs 6.3 个月，P＜0.0001）以及总体健康状况的改善。最常见（≥20％）的不良反应是疲劳、贫血、恶心、中性粒细胞减少、头痛、血小板减少、呕吐、脱发、腹泻和食欲下降。
基于此项Ⅲ期临床试验， 美国FDA于2018年10月批准其进入临床使用。在2019NCCN最新指南中也已将Talazoparib推荐用于治疗HER2阴性，胚系BRCA 突变的晚期乳腺癌患者，推荐等级为Ⅰ级。
在2019 ASCO中 Johannes Ettl、 Sara A等进一步公布了EMBRACA研究中基于患者化疗线数的分析结果（Abstract No:1071）。结果显示无论化疗线数如何，Talazoparib在无论PFS还是ORR上都显示出一致的获益。 PFS：0线 9.8个月 vs 8.7个月； HR=0.57 (0.34~0.95)；1线 8.1个月 vs 4.6 个月（HR=0.51 (0.33~0.80)；≥1线 5.8个月 vs 4.2个月（HR=0.56 (0.34-0.95)）。 ORR ： 0线 66 %vs 15%，Odds ratio（95 % CI）：6.9 (2.7~16.8)； 1线 45% vs 8%，Odds ratio（95 % CI 5.1 (2.0~14.2)；≥1线26% vs 8 %， Odds ratio（95 % CI ）2.7 (0.9~7.8)。同时在HR+亚组和TNBC亚组也显示了相似的在各化疗线数都获益的趋势。
此外，本次会议还公布了EMBRACA中美国患者的亚组分析结果（Abstract No: 1044）。在全组431例患者中，156例患者（36％）来自美国（TALA：99例; PCT：57例）。尽管TALA组中某些不良预后因素的比例更高（如三阴性乳腺癌，无疾病间隔<12个月，以及多位点病灶），但是与PCT组相比，Talazoparib改善了PFS、ORR、CBR和响应持续时间（DOR）。Talazoparib组中22％的患者在第12个月时仍有持续的客观反应，而PCT组则为0。 Talazoparib组中最常见的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、疲劳、恶心、脱发和头痛;血液学3~4级不良反应发生率高于非血液性。该结果表明在美国HER2-gBRCAm LA / MBC的患者中，TALA显示比PCT更可控的安全性和更显著的治疗效果。
新辅助临床试验结果
Talazoparib在新辅助治疗的临床研究探索也在如火如荼的进行中。在2018年ASCO上，美国MD Anderson 的Litton等报道了Talazoparib新辅助治疗的初步结果。在一项13例HER2阴性，胚系BRCA 突变的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者单臂、Ⅱ期临床试验中，接受TALA单药新辅助治疗2个月后pCR率达到54%。另一组患者接受TALA新辅助治疗6个月，19例可评价患者中10例患者达到PCR，PCR率达到53%，残余肿瘤负荷0~Ⅰ级患者占63%。在本次大会中还报道了NIH发起的另一项单臂、多中心的Ⅱ期新辅助临床试验NEOTALA的设计，拟入组122例胚系突变的早期三阴乳腺癌患者，接受24周的Talazoparib新辅助治疗，目前该项临床研究正在进行之中。
展望
Talazoparib的问世为胚系BRCA 突变乳腺癌患者的全身治疗提供了更多选择。Talazoparib在新辅助治疗中的初步结果显示，其pCR率已经与联合化疗相当，如能重复这一结果将标志着胚系BRCA突变患者的治疗迈入了新的台阶。对于这类早期患者的系统治疗，化疗也许将成为历史。但是如何进一步预测疗效和选择真正获益的患者，目前除了BRCA 基因突变外尚未发现其他标志物可用于临床。此外，对于晚期的胚系BRCA突变患者，TALA的治疗仍将面临最终耐药的困境。Talazoparib的疗效仍有待于进一步提高。近年来PARP1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合的多项临床研究正在进行中。
在长期使用PARP抑制剂的患者中发现，肿瘤可以通过下调PARP1、表达MDR1 / P-糖蛋白-1（由ABCB1编码）等获得原发性或继发性耐药。此外，DNA末端切除蛋白CTIP的上调、53BP1的失活等均可导致同源重组修复（HRR）的再激活引起PARP抑制剂耐药。其他耐药机制有：CDK1可磷酸化BRCA1；CDK12作用于同源重组基因转录；蛋白酶体使FANCD2泛素化；PI3K、AKT可直接作用于同源重组修复通路；HDAC可抑制HR基因的表达，HSP90影响HR蛋白的稳定性；CHK1可使RAD51磷酸化，ATR位于DDR的上游;VEGFR高表达诱导BRCA表达等。针对以上耐药机制采取相对应的联合治疗措施预防或逆转Talazoparib等PARP抑制剂耐药是未来研究的重要方向。
敬请关注《新见》ASCO-BC特刊
第一期：
复旦大学肿瘤医院余科达教授：NSABP clinical trials in early breast cancer: A 60-year odyssey
第二期：
北京大学肿瘤医院邵彬教授：Biomarker analysis of the APHINITY trial
浙江省肿瘤医院郑亚兵教授：Genomic markers in the PALOMA-3 trial
第三期：
广东省中医院大学城医院陈前军教授：Adjuvant Targeted Therapy: When Is More Better?
中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授：TALA in Breast Cancer
第四期：
福建省立医院叶松青教授: GeparOLA: A randomized phase II trial
吉林大学第一医院宋东教授：Biomarkers in BC: BRCA/HRD/PD-L1
第五期：
武汉同济医院李兴睿教授：What is the role of surgery in metastatic breast cancer?
天津肿瘤医院王忱：CDK4/6 inhibitors：Optimizing Care in ER-positive Breast Cancer
第六期：
中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授：Breast Cancer: 40 years of Research and Progress &Emerging system therapies：What’s new in 2019?
精彩回顾
【新见】徐莹莹教授&邢鹏教授：剂量密集型化疗在靶向治疗时代的价值
【新见•ASCO特刊】余科达教授：NSABP乳腺癌研究60年奥德赛之旅
【新见•ASCO特刊】郑亚兵教授：PALOMA-3：ER+晚期乳腺癌患者在氟维司群联合/不联合哌柏西利治疗中早期进展的基因组标记物
【新见•ASCO特刊】叶松青：GeparOLA Ⅱ期临床研究: 奥拉帕利联合紫杉醇对比紫杉醇/卡铂并序贯表阿霉素/环磷酰胺用于HRD阳性，HER2阴性的早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效
苏公网安备32059002004080号
