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【2019ASCO直击】梁军教授解读KEYNOTE-062研究结果：帕博利珠单抗或为晚期胃癌一线治疗提供新选择

2019年06月05日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间2019年5月31日—6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥如期举行，逾39000名肿瘤学界精英和专业人士汇聚于此，在期待和兴奋中交流最新的研究进展、激荡最潮的学术观点。本届年会的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。免疫治疗方兴未艾，是当仁不让的会场焦点。6月2日胃肠道肿瘤的口头摘要专场，来自西班牙巴塞罗那希伯伦大学医院的Josep Tabernero教授汇报了胃癌领域的重磅研究KEYNOTE-062的结果，这一Ⅲ期研究中，帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌，显示免疫单药不劣于化疗（LBA4007），达到了预设的第一个研究终点。【肿瘤资讯】第一时间邀请北京大学国际医院的梁军教授，解读研究背后的意义。

LBA4007. Ⅲ期KEYNOTE-062研究：帕博利珠单抗联合或不联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌

Josep Tabernero教授现场汇报

研究背景

晚期胃癌的治疗选择相当有限，化疗疗效已达瓶颈，靶向治疗的研究也大多失败，免疫治疗的问世，为晚期胃癌的治疗带来了一线生机。基于KEYNOTE-059研究队列1和ATTRACTION-2研究的结果，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别在国外获批胃癌三线治疗适应证。其中，KEYNOTE-059研究队列1中，帕博利珠单抗单药用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，PD-L1阳性（CPS≥1）者客观缓解率达15.5%，帕博利珠单抗因此获美国FDA批准用于PD-L1阳性（CPS≥1）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。免疫治疗效果与机体自身免疫力相关，将免疫治疗前推至患者自身免疫力较好时的一线治疗或可取得更好的疗效，KEYNOTE-059研究队列3的结果证实了上述推论，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性患者的ORR高达26%。基于KEYNOTE-059队列3的良好数据，而且，临床前研究表明免疫治疗与化疗有协同增效作用，研究者设计了帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗PD-L1阳性胃或胃食管结合部癌的KEYNOTE-062研究。

研究方法

KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性的晚期胃/胃食管结合部癌腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（200mg固定剂量，q3w，简称P组）、帕博利珠单抗联合顺铂（80mg/m2，q3w）加氟尿嘧啶（800mg/m²，d1~5，q3w）或加卡培他滨（1000mg/m²，d1~14，q3w）（简称P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（简称C组）。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。关键的次要终点包括肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

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KEYNOTE-062研究设计

研究结果

共763例患者参与随机分组，其中P组、P+C组和C组分别为256例、257例和250例患者。3组患者的基线特征均衡，接受研究药物治疗的中位时长分别为5.4个月、8.0个月和6.0个月。研究后治疗情况：3组患者接受二线治疗的患者比例分别为52.8%、47.2%和54.1%；其中二线治疗为免疫治疗的患者比例分别为1.2%、0.4%和4.9%；3组患者接受三线治疗的患者比例分别为27.2%、18.4%和23.8%；其中三线治疗为免疫治疗的患者比例分别为0.4%、2.0%和4.5%。

根据研究设计，首先对比P组和C组的疗效和安全性。疗效对比结果显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位OS分别为10.6个月 vs 11.1个月，HR 0.91（0.69~1.18），P=0.162，研究达到既定的非劣效性终点（HR 1.2）。亚组分析显示，各个亚组中，P组均不劣效于C组。进一步分析CPS≥10的患者中，P组显著优于C组，两组的中位OS分别为17.4个月 vs 10.8个月，HR 0.69（0.49~0.97）。PFS分析显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.0个月 vs 6.4个月，HR 1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.9个月 vs 6.1个月，HR 1.10（0.79~1.51）。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的ORR分别为14.8% vs 37.2%，中位DOR分别为13.7个月 vs 6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为25.0% vs 37.8%，中位DOR分别为19.3个月 vs 6.8个月。安全性分析显示，P组的安全性显著优于C组，任意级别不良事件（AE）发生率分别为54% vs 92%；3~4级AE发生率分别为16% vs 68%。

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CPS≥1和10的患者中，P组和C组的OS对比

P组对比C组小结：在PD-L1 CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌中，帕博利珠单抗的OS非劣效于化疗组；在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗的OS相比于化疗取得了有临床意义的OS改善。此外，帕博利珠单抗对比化疗的安全性更优，任意级别和3~4级治疗相关的AE发生率均显著更低。

研究的另一主要终点为P+C组对比C组的OS和PFS。P+C vs C组的OS对比显示，在CPS≥1的患者中，两组的中位OS分别为12.5个月 vs 11.1个月，HR 0.85（0.70~1.03），P=0.046。PFS对比显示，在CPS≥1的患者中，两组的中位PFS分别为6.9个月 vs 6.4个月，HR 0.84（0.70~1.02），P=0.039；在CPS≥10的患者中，两组的中位PFS分别为5.7个月 vs 6.1个月，HR 0.73（0.53~1.00）。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P+C组对比C组的ORR分别为48.6% vs 37.2%，中位DOR分别为6.8个月 vs 6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5% vs 37.8%，中位DOR分别为8.3个月 vs 6.8个月。安全性分析显示，P+C组和C组的安全性相当，任意级别AE发生率分别为94% vs 92%；3~4级AE发生率分别为71% vs 68%。

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在CPS≥1的患者中，P+C组对比C组的OS

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在CPS≥1和10的患者中，P+C组对比C组的PFS

P+C组对比C组小结：在PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得显著更优的OS；但观察到一定程度的PFS和ORR获益。两个治疗组的安全性相似，任意级别AE和治疗相关的3~4级AE发生率相似。

总结

在CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗对比化疗用于一线治疗，可以取得相似的OS获益；且在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的OS显著优于化疗组。安全性对比显示帕博利珠单抗的耐受性更优。在帕博利珠单抗基础上联合化疗，获益有限，但安全性可管理。

梁军教授点评

梁军

主任医师，博士研究生导师

北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO智慧医疗专业委员会主任委员
CSCO肝癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员

目前国外批准的胃癌免疫治疗药物包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，用于胃癌的三线治疗，分别是基于ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究队列1的结果。而2018年的《CSCO胃癌诊疗指南》中，基于这两个研究的数据，中国专家也将PD-1单抗写入胃癌三线治疗推荐，推荐级别为III级；今年最新版的CSCO指南，PD-1单抗的推荐级别提升为II级，可见免疫治疗在胃癌治疗中的地位越来越重要。在二线治疗上，也有探索，如KEYNOTE-061研究，该研究中帕博利珠单抗单药挑战化疗虽然未能成功，但在PD-L1高表达（CPS≥10）的人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇观察到OS获益的趋势。这一研究结果提示我们，在胃癌免疫治疗中探寻合适的生物标志物和阈值非常重要，未来有待进一步探索。KEYNOTE-062是今年ASCO的一项重磅研究，旨在探讨帕博利珠单抗单药或联合氟尿嘧啶类和顺铂一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，也是第一项完成的PD-1单抗用于晚期胃癌一线治疗的III期临床研究。

KEYNOTE-062研究中，在帕博利珠单抗单药组，研究达到非劣效性OS临床终点，这是首个且目前唯一一个证实PD-1单抗单药对比标准化疗达到非劣效性的临床试验。帕博利珠单抗单药相比于化疗，不良反应发生率低，临床耐受性好，为不可耐受化疗的患者提供了全新的临床选择；同时，后续也有必要进行亚组分析，寻找到免疫治疗的优势人群，对于这类患者，可以考虑一线帕博利珠单抗单药治疗。在联合化疗组中，虽然很遗憾没有达到统计学终点，但是从OS、PFS以及DOR曲线来看，两组的曲线是分开的，尤其是在CPS≥10的患者中，联合化疗组显示出有临床获益的趋势，而且越随着时间的推移，两条曲线的分开越大。联合组的ORR也高于化疗组。统计学没有达到主要终点的原因可能与统计学设计等因素有关，有待进一步探讨；同样的，PD-1与哪些化疗药物联用更有效？联合化疗究竟应该用于哪一部分患者群体？PD-L1 CPS的界值应该是多少？还有很多问题需要后续的研究去回答。无论如何，考虑到免疫治疗相对于化疗的低毒性特点，帕博利珠单抗单药疗效非劣于化疗，还是为不能耐受化疗的晚期患者提供了新的一线治疗选择。

未来，胃癌免疫治疗的主要探索方向包括：第一，寻找更为精准的生物标志物。如2019年初召开的ASCO GI大会上报道了一项帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌的Ⅱ期研究，结果显示，联合方案耐受性良好，且疗效鼓舞人心，ORR达87%，DCR达到100%。在中位随访6.6个月后，患者的中位PFS为11.4个月，6个月时67%的患者未出现疾病进展，12个月的OS率达到76%。第二，向辅助/新辅助治疗领域进军。如正在进行的KEYNOTE-585研究，入组了初治、局部晚期可切除的胃/胃食管结合部腺癌，计划在新辅助化疗后接受手术治疗的患者，1∶1随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗新辅助治疗3个周期，术后继续根据新辅助治疗方案接受11个周期治疗。CHECKMATE-577研究纳入胃癌D2根治术后的Ⅲ期患者，比较纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗，主要研究终点是无病生存（DFS），研究亦在进行中，结果值得期待。