2019年第24届欧洲血液学大会（EHA2019）将于2019年6月13日～16日在荷兰阿默斯特丹举行。来自全球100多个国家的血液领域人士汇集于此，共同分享血液学的创新理念和最新科学与临床研究结果。 本次EHA会议将报道“急性白血病”领域的诸多研究进展，【肿瘤资讯】特别汇总了该疾病领域的重磅EHA摘要，让您先睹为快！
AMLSG临床试验：MRD监测在t（8；21）AML患者中的独立预后影响意义（Abs: S1616）
背景
急性髓系白血病（AML） 伴 t(8;21)(q22;q22.1)平衡易位形成RUNX1-RUNX1T1融合基因在WHO分类中被定义为 “AML伴重现性遗传学异常”， 2017ELN风险分层将其归为预后良好组。虽然多数患者在深度化疗后可获得完全缓解（CR），仍有50%的患者复发且预后不良。在这类AML中，微小残留病（MRD）成为识别患者高复发风险率的重要指标。
目的
本研究旨在评估155例t（8；21）-AML患者骨髓（BM）和外周血（PB）MRD监测的预后意义。
方法
RUNX1-RUNX1T1定量转录本水平（TL）通过RT-qPCR检测，TL为经管家基因(B2M)标准化后的106转录本水平。样品分析经3次重复，本研究方法的敏感性高达10-6。
结果
虽然治疗前RUNX1-RUNX1T1 TL不影响预后，在特定时间点RUNX1-RUNX1T1 TL的降低和MRD阴性(MRDneg)有显著的预后重要性。第一，治疗第1周期获得MR2.5 (指数降低大于2.5倍)和治疗第2周期获得MR3.0 和复发风险降低显著相关(P=0.034 和 P=0.028)。第二，治疗完成后，BM和PB均达MRDneg是累积复发率（CIR）的独立良好预后因子 (4年 CIR BM: 17% vs 36%, P=0.021; PB: 23% vs 55%; P=0.001) ，也是总体生存率（OS）的独立良好预后因子(4年 OS BM: 93% vs 70%, P=0.007; PB: 87% vs 47%; P<0.0001)。最后，
RT-qPCR分析随访可预测复发，包括77% BM RUNX1-RUNX1T1 TL>150以上的患者和84% PB RUNX1-RUNX1T1 TL>50的患者。KIT突变见于28%的患者，可预测低CR率和不良结局，但在治疗过程中其预后影响不及RUNX1-RUNX1T1。在治疗结束（end of treatment，EOT)后几乎所有的复发均在1年内发生，并且从分子学复发到形态学复发的间隔很短，因此短间隔多次监测MRD十分有必要。基于本研究的数据，我们提议修订RUNX1-RUNX1T1阳性AML的MRD监测指南：目前的ELN MRD监测建议治疗1周期后再监测BM和PB MRD。根据EOT时和随访期间的MRD我们建议MRD按如下流程监测： (i) MRD阴性:每月监测1次PB MRD；(ii) MRD阳性 (TL <150 BM 和 <50 PB)：每3个月监测1次BM MRD，每月监测1次PB MRD； (iii) MRD阳性 (TL >150 BM 和／或 >50 PB) 或MRD上升>1-log 或MRD阴性转为MRD阳性：每月监测1次BM和PB MRD。
结论
RUNX1-RUNX1T1 MRD的监测可以区分出高复发风险和低复发风险的患者。化疗结束后BM和PB的MRDneg是复发风险和OS的最有价值的独立预后影响因子，而随访期间连续的MRD监测分析可以定义阈值来预测复发。考虑到几乎所有的复发都在EOT后一年内发生且从形态学复发到分子学复发的间隔很短，此期间短间隔监测MRD是不可或缺的。
染色体异常决定NPM1突变伴FLT3-ITDneg/low AML患者结局(Abs：S1614)
背景
背NPM1突变不伴FLT3-ITD突变或高等位基因比值的FLT3-ITD突变 (FLT3-ITDneg/low)在AML中预后良好，最新的2017年ELN基因危险分层认为其预后不受核型影响。本研究将证实这个假设的可靠性。
目的
本研究旨在探讨NPM1mut/FLT3-ITDneg/low AML中伴发细胞遗传学异常的预后影响。
方法
研究纳入来自9个国际研究组或治疗组、强化疗的NPM1mut/FLT3-ITDneg/low AML患者，分析了核型对其预后的影响。
结果
研究分析了2426 例NPM1mut/FLT3-ITDneg/low AML患者，其中分别有2000例(82.4%) 核型正常的患者和 426例 (17.6%) 核型异常的患者，后者包括329例 (13.6%) 中危患者和 83例 (3.4%)高危患者。在NPM1mut/FLT3-ITDneg/low AML患者中，不良细胞遗传学和更低的完全缓解率 (正常、异常中危和异常高危核型的CR分别为87.7%、86.0%和66.3%，p < 0.0001)，较差的总体生存 (5年 OS, 52.4%, 44.8%, 19.5%; P < 0.0001)和无事件生存（5年 EFS, 40.5%, 35.8%, 18.0%; P < 0.0001)以及更高的累计复发风险(5年 CIR, 43.6%, 44.2%, 51.9%; P = 0.0012)相关。多因素混合效应回归分析经已知的临床病理风险因子调整后，细胞遗传学风险仍与该分析中所有的终点独立相关(所有终点 P < 0.0001)。在预后不良染色体异常的患者中，研究发现NPM1突变状态对结局无显著影响。
结论
国际合作研究结果显示细胞遗传学异常在NPM1mut/FLT3-ITDneg/low AML中对结局有决定性作用。更重要的是， NPM1突变伴FLT3-ITDneg/low基因型及高危细胞遗传学患者与NPM1野生型患者一样预后不良，应予以相应分类。
首项CD47抗体5F9单药或联合AZA治疗AML/MDS患者临床试验结果公布：耐受良好伴快速CR（Abs:S878）
背景
当前，髓系血液肿瘤患者亟需有效的新型治疗手段。CD47广泛表达在肿瘤细胞表面，作为巨噬细胞免疫检查点产生“别吃我”信号。而Hu5F9-G4 (5F9) 是首个CD47抗体，通过靶向CD47诱导巨噬细胞对肿瘤细胞产生吞噬作用。CD47也是AML中的一种白血病干细胞（LSC）。在临床前试验的动物模型中，阻断CD47可诱导AML细胞被吞噬并清除LSC。阿扎胞苷（Aza）和5F9通过诱导AML细胞表面产生亲吞噬信号协同清除AML细胞，从而增强巨噬细胞的吞噬作用。本研究在临床上单药应用5F9或联合AZA治疗MDS/AML患者，是首个报道CD47靶向药联合去甲基化/细胞毒药物的临床研究。
目的
本研究旨在评估5F9治疗难治/复发（r/r）AML/MDS及5F9联合AZA治疗初诊AML/MDS患者的有效性和安全性。
方法
1b期临床试验招募：1）r/r AML/MDS患者单药应用5F9 ；2）初诊AML患者（不适合诱导化疗）和中-很高危MDS患者联合应用5F9+AZA。5F9剂量递增方案 (1-30 mg/kg 每周)用于减轻贫血症状。AZA使用标准剂量治疗。
结果
10例r/r (6 AML, 4 MDS)患者予5F9治疗，24例初诊患者 (15 AML, 9 MDS) 予5F9+AZA治疗。总体上，中位年龄73岁，62%的AML患者细胞遗传学中危或高危（38%未知），所有的MDS患者经IPSS-R分层为中或高危。5F9单药或联合AZA耐受良好且未达最大耐受剂量（MTD）。5F9未增强AZA的毒性。 5F9+AZA治疗相关AEs（>10%患者）为贫血（25%）、血小板减少症（20%）和输液反应（15%）。在25例可评估疗效的患者中，8/15 (53%) 例初诊AML/MDS患者应用5F9+AZA治疗获得CR/CRi (5/10 (50%)例AML ，3/5 (60%) 例MDS)。1/10 (10%) 例r/r AML/MDS患者单药应用5F9可获得形态学无白血病状态（MLFS）。绝大多数对5F9+AZA 治疗有反应的患者中LSC被清除或减少，50%的反应者流式MRD阴性。4/10 (40%)例既往红细胞依赖的AML患者转为不依赖于红细胞输注且4/5 (80%) 例MDS患者获得血液学改善。AZA单药治疗反应时间比预想的更为迅速(中位时间1.9月)。截止2019年1月，没有反应者复发 [中位随访期 3.4 月(1.1 ～6.8月)]。2例患者成功进行了异基因造血干细胞移植。更多患者的随访将随后报道。
结论
5F9+AZA是一种阻断巨噬细胞/肿瘤关键免疫检查点的新型免疫治疗。在AML/MDS治疗中患者耐受良好且可以迅速获得CRs和MRD阴性。细胞毒药物联合5F9是一种有前景的治疗手段。剂量扩大队列研究尚在进行中(NCT03248479)。
ADMIRAL 3期试验最终结果公布：GILTERITINIB显著延长FLT3MUT+ R/R AML患者总体生存(Abs：S876)
背景
Gilteritinib是一种高选择性、强效的FLT3口服抑制剂。 ADMIRAL 3期临床试验(NCT02421939)在治疗R/R FLT3 mut+AML 患者中比较了gilteritinib和挽救化疗（SC），基于其中期分析的反应率，gilteritinib成为首个被批准单药用于R/R FLT3mut+ AML患者的FLT3抑制剂。
目的
本研究旨在公布ADMIRAL 3期临床试验的最终结果。
方法
本研究纳入确诊 FLT3 mut+AML (FLT3-ITD和/或FLT3-TKD D835 或I836 突变)、经诱导治疗未缓解或首次复发未治疗的成人患者，按2:1比例随机分配至持续28天的120 mg/d gilteritinib治疗或选定的挽救化疗方案：低剂量阿糖胞苷 (LoDAC), 阿扎胞苷(AZA), 米托蒽醌 /依托泊苷/阿糖胞苷(MEC), 或氟达拉滨/阿糖胞苷/粒细胞集落刺激因子/伊达比星(FLAG-IDA)。先前使用过除米哚妥林和索拉非尼以外的FLT3抑制剂者被排除。主要研究终点包括总体生存（OS）和完全缓解/完全缓解伴部分血液学缓解（CR/CRh）。次要终点是无事件生存（EFS）和CR率，同时评估安全性和耐受性。
结果
共371例患者随机入组：247例接受gilteritinib，124例接受挽救化疗 (MEC, 25.7%; FLAG-IDA, 36.7%; LoDAC, 14.7%; AZA, 22.9%)。中位年龄62岁 (19～85)。基线FLT3突变情况：FLT3-ITD, 88.4%; FLT3-TKD, 8.4%; FLT3-ITD 伴FLT3-TKD, 1.9%; 未知, 1.3%。总体上，39.4%的患者诊断难治性AML，60.6%的患者诊断复发性AML。随机分配至gilteritinib的患者较SC组OS更长（9.3月 vs 5.6月，死亡HR = 0.637; P=0.0007），1年生存率分别为37.1%和16.7%。gilteritinib 和SC组患者的CR/CRh率分别为34.0% 和15.3%；CR率分别为21.1% 和10.5% (2-sided P=0.0106)，中位EFS分别为2.8月和0.7月(HR 0.793, P=0.0830)。所有随机入组的患者共同的副反应（AEs）为发热性中性粒细胞减少(43.7%), 贫血(43.4%)和发热 (38.6%)。Gilteritinib治疗组相关3级以上AE包括贫血(19.5%), 发热性中性粒细胞减少 (15.4%), 血小板减少 (12.2%)和 血小板减少(12.2%)。调整暴露持续时间后，较之于SC组（9.2%），每位患者每年的持续治疗相关AEs在gilteritinib组更少见（7.1%）。
结论
强效、高选择性FLT3抑制剂gilteritinib治疗R/R FLT3 mut+ AML患者，较之于挽救化疗带来了更长的OS、更高的反应率和更好的安全性。这些结果改变了R/R FLT3 mut+ AML患者的常规挽救化疗方案，奠定了gilteritinib作为该类白血病患者新标准治疗的地位。
1.https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2019/24th/267370/frank.g.rcker.measurable.residual.disease.monitoring.in.acute.myeloid.leukemia.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D1550%2Aot_id%3D20967%2Amarker%3D530%2Afeatured%3D16435
2.https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2019/24th/267368/linus.angenendt.chromosomal.abnormalities.determine.outcome.in.npm1mut.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D1550%2Aot_id%3D20967%2Amarker%3D530%2Afeatured%3D16435
3.https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2019/24th/267461/david.sallman.the.first-in-class.anti-cd47.antibody.hu5f9-g4.is.active.and.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D1550%2Aot_id%3D20967%2Amarker%3D530%2Afeatured%3D16435
4.https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2019/24th/267459/alexander.perl.gilteritinib.significantly.prolongs.overall.survival.in.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D1550%2Aot_id%3D20967%2Amarker%3D530%2Afeatured%3D16435
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