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【Nature】吴一龙教授：中国NSCLC患者全面基因突变及免疫图谱

2019年05月05日

作者：王一树

来源：“王一树”微信公号

上周Nature Communications上发表了来自中国、美国和马来西亚的一个研究小组对中国6家医院治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的突变模式和肿瘤微环境特征的名为CHOICE研究。本研究由广东省人民医院吴一龙教授和张绪超教授牵头，是第一个针对中国肺癌患者突变及免疫图谱的分析。

吴一龙

教授

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

张绪超

博士

广东省人民医院（广东省医学科学院）、华南理工大学第一临床学院肿瘤中心研究员
广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
CSCO执行委员会委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会副主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
美国癌症研究协会（AACR）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员

研究使用外显子测序、RNA测序、基于阵列的拷贝数分析、pd-l1免疫检查点蛋白的免疫组化染色和其他方法对245名中国非小细胞肺癌患者的样本进行了定性分析，比较了分类为腺癌或鳞癌的患者的变化和明显的免疫细胞浸润情况。上皮细胞癌。这项研究揭示了通常与NSCLC亚型预测免疫细胞浸润减少或改善相一致的复发性改变。

到目前为止，这一发现指向了中国非小细胞肺癌病例的微环境多样性，揭示了免疫细胞富集亚型和与各种肿瘤细胞变化相一致的微环境特征。

NSCLC现状

研究小组指出，每年全世界被诊断出的肺癌中，有四分之三被归类为非小细胞肺癌，其中许多病例都处于晚期。但是，尽管与非小细胞肺癌相关的不良结果以及它在中国宣称的大量生命，关于中国非小细胞肺癌病例中发现的一系列肿瘤改变和微环境特征的问题仍然存在，这些见解可能会为未来的治疗策略提供信息。

作者解释说：“了解中国人群中非小细胞肺癌的免疫学特征是很重要的，因为这些信息可能揭示对特定免疫调节剂的反应和抵抗机制，并为未来更有效的组合方法的发展提供信息。”

CHOICE研究本身

为了更好地了解中国非小细胞肺癌相关的分子和微环境特征，研究人员使用Illumina仪器对2013年9月至2016年10月在中国6家医院治疗的245名非小细胞肺癌患者的肿瘤和正常样本中获取的蛋白质编码序列进行排序，共包括腺癌131例，鳞癌114例。大约97%的鳞状细胞癌患者有吸烟史，64%的腺癌患者有吸烟史。

除了外显子序列数据中确定的突变外，研究人员对肿瘤正常样本进行了RNA测序，以了解基因表达和融合模式。此外，他们还添加了238例肿瘤的基于Affymetrix阵列的CNV图像，以及147例切除肿瘤样本的IHC染色和成像。

中西方数据对比

利用这些数据，研究小组比较了腺癌和鳞状细胞癌患者中高频突变基因、基因融合和其他复发性改变。它还考虑了吸烟者和非吸烟者肿瘤的分子相似性和差异，并与TCGA数据库（主要包括来自西方人群的病例）相比，研究了更常见于中国非小细胞肺癌病例的突变。

例如在中国的非小细胞肺癌病例中，8号染色体的反复缺失似乎特别常见，而含有EGFR突变的腺癌也是如此。

与以往的研究一致，该研究报告了在没有吸烟史的情况下，东亚女性患肺癌的几率更高，而且EGFR突变频率更高，这项新研究的作者发现，在没有吸烟史的情况下，非吸烟女性患腺癌的EGFR突变率相对较高，但性别的影响目前还不清楚，部分原因是亚洲女性的禁烟率很高。

免疫相关分析

借助于从基因集富集分析中收集到的获得性和先天性免疫信号，研究人员对样本中的免疫细胞类型（包括肿瘤浸润淋巴细胞）进行了分析，并深入探讨了肿瘤改变与特定免疫微环境特征之间的潜在关系。

例如，在鳞状细胞癌中现PTEN缺失或PIK3CA扩增与鳞状细胞癌的低免疫活性一致。在其他鳞状细胞癌亚群中，有一组病例表现为免疫活性增强，尽管总体突变负荷相对较低。

在腺癌中发现了EGFR突变与免疫细胞浸润水平相对较低之间的潜在联系，尽管在更广泛的腺癌中估计有较高水平的肿瘤浸润淋巴细胞。相比之下，带有KRAS突变或扩增的腺癌肿瘤似乎有免疫细胞富集。

总的来说，几乎73%的腺癌中出现了与肿瘤浸润淋巴细胞活性相关的免疫信号，但只有54%的鳞状细胞癌中出现了免疫信号。

研究指出，腺癌和鳞状细胞癌患者的存活时间似乎也在延长，这类肿瘤被归类为免疫“高”，研究参与者的随访至少在两年或两年以上的。

该研究评价了免疫细胞的特征性标志物、免疫分型及分子突变标签的预后意义，多因素分析显示，APM及细胞毒性T细胞特征性标志物是预后的独立预测因子。

尽管如此，文章指出用于估计免疫内容物的基因标记只能提示特定免疫细胞类型的相对存在，可能需要进一步完善才能更清楚地观察NSCLC肿瘤内部和周围的免疫细胞。

在文章发表后，吴一龙教授指出：“中国最全的肺腺癌和肺鳞癌的免疫基因组分析—CHOICE研究：中国肺腺癌的免疫细胞标签明显高于肺鳞癌，根据基因组变异、拷贝数增加、融合基因、肿瘤突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞的综合计算，高综合免疫标签的患者几乎是100%的生存，优于其他的免疫标签对预后的预判。”

参考文献

Nature Communications: Comprehensivegenomic and immunological characterization of Chinese non-small cell lung cancerpatients

2020年03月12日

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盘州市人民医院 | 心胸外科

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