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【柳叶刀·肿瘤】EGFR-TKI联合抗血管生成一线治疗EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC

2019年05月05日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

目前，EGFR-TKI已经成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，然而大多数患者在取得1年左右的无进展生存（PFS）后会出现疾病进展。为了进一步改善PFS，已经在多个临床研究中评估了第一代或第二代EGFR-TKI的联合治疗，如联合化疗或联合抗血管生成治疗。近期NEJ026研究结果正式发表在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志，该研究比较了厄洛替尼联合贝伐珠单抗和厄洛替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。

对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，在全球范围内，目前已经出现了“三代同堂”的盛况：第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代EGFR-TKI（阿法替尼、达克替尼）和第三代EGFR-TKI（奥希替尼），在不同的国家中获得一线治疗的适应证。为了延缓EGFR-TKI一线治疗的耐药时间，EGFR-TKI联合治疗的研究不断出现，在2018年ASCO年会上，NEJ009研究和NEJ026研究的结果公布。NEJ009研究结果发现，吉非替尼联合含铂双药优于单药吉非替尼，延长了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的总生存期（OS）。NEJ026研究则显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼优于厄洛替尼单药治疗，PFS得到明显改善。EGFR-TKI联合治疗是EGFR敏感突变患者治疗领域的一个重要进展。

NEJ026研究介绍

NEJ026研究是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期研究，在日本69个研究中心进行。主要入组标准包括：患者年龄≥20岁；患者经组织学或细胞学确诊为非鳞NSCLC；EGFR突变阳性（EGFR exon19 del或EGFR exon 21 L858R突变）；ⅢB～Ⅳ期或复发转移患者；有至少1个可测量病灶；ECOG PS评分≤2分；预计生存时间≥3个月。研究排除了合并EGFR exon20 T790M突变和既往接受过化疗的患者。所有入组患者1∶1随机分配接受厄洛替尼联合贝伐珠单抗或厄洛替尼单药治疗。分层因素包括性别、吸烟状态、临床分期（ⅢB期 vs Ⅳ期 vs 术后复发）和EGFR突变类型（EGFR exon19 del vs exon 21 L858R突变）。联合治疗组的患者接受厄洛替尼（150 mg，qd）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，每21天1次），厄洛替尼组接受厄洛替尼（150 mg，qd）。研究主要终点为PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）、持续应答时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量。

研究结果

2015年6月3日—2016年8月31日，最终224例患者接受治疗，两组患者基线特征均衡，EGFR突变类型和基线合并中枢神经系统（CNS）转移的患者比例，两组相似，均为32%。

中位随访12.4个月后，联合治疗组和厄洛替尼单药组的mPFS分别为16.9个月和13.3个月（HR=0.605, 95%CI 0.417～0.877，P=0.016；图1）。

图1.意向治疗人群的PFS分析（图片来源于参考文献1）

根据患者的基线特征，进行事后亚组分析，提示在大多数亚组中，联合治疗组的PFS显著优于厄洛替尼单药组，但差异无显著统计学意义（图2）。根据EGFR突变类型进行亚组分析，在EGFR exon19 del突变患者中，两组的PFS无显著差异（图3A）。在L858R突变的患者中，联合治疗组的PFS显著优于厄洛替尼单药组，mPFS分别为17.4个月和13.7个月（HR=0.57, 95%CI 0.33～0.97；图3B）。

图2.各亚组PFS分析（图片来源于参考文献1）

图3.EGFR突变状态进行PFS分析（图片来源于参考文献1）

ORR分析显示，联合治疗组和厄洛替尼单药组的ORR分别为72%和66%，无显著差异（P=0.31）；两组的DCR分别为95%和96%（P=0.52；表1）。图4显示了基线具有可测量病灶患者中，自基线开始的靶病灶的变化。联合治疗组的患者靶病灶体积缩小更明显，同时该组患者未观察到肿瘤体积的增大。

表1.独立评审委员会评估的ORR（图片来源于参考文献1）

图4.自基线开始靶病灶的变化（图片来源于参考文献1）

安全性分析：≥3级不良事件（AE）发生率，联合治疗组和单药组分别为88%和46%；联合治疗组最常见的3～4级不良事件为皮疹（21%），单药组发生率也为21%。严重不良事件发生率：联合组和单药组分别为8%和4%；最常见的严重不良事件为4度中性粒细胞减少（联合组发生率2%）和4度肝功能异常（两组发生率均为1%）。两组均未观察到治疗相关死亡。联合治疗组对比单药组，高血压（46% vs 10%）、蛋白尿（32% vs 5%）和非肺部出血（26% vs 3%）的发生率更高，这些不良事件主要与贝伐珠单抗治疗有关（表4）。仅在联合治疗组中观察到间质性肺疾病，发生率为4%。导致治疗停药的最常见不良事件为皮疹，联合组和单药组均为7%。表4为自基线开始靶病灶的变化。

表4.安全性分析（图片来源于参考文献1）

结论

NEJ026研究是第一项比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期研究。总体而言，该研究达到了主要研究终点，对比厄洛替尼单药，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可以显著延长PFS，这一结果提示，若联合治疗方案能够取得较好的OS，使患者有好的生活质量，贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案可以推荐作为EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC的一线标准治疗。

参考文献

Saito H,Fukuhara T,Furuya N，et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised,multicentre,phase 3 trial[J/OL].Lancet Oncol，2019.

责任编辑：Zack