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一文读懂HER2阳性乳腺癌2019 CSCO指南治疗更新

2019年04月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年4月，初春的北京迎来了中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会，近千名乳腺癌领域的专家、学者齐聚首都，讨论和分享近一年来世界范围内关于乳腺癌的最新研究进展，交流科研成果，转化临床实践，共同见证《CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）》的最新颁布。

依据2019年1月国家癌症中心最新发布的《2019年中国最新癌症报告》显示，肺癌、结直肠癌和女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤，而乳腺癌占女性发病的首位，每年发病约30.4万人。而乳腺癌中HER-2阳性乳腺癌占乳腺癌总数的20%~30%，素来被称为“最凶险”的乳腺癌。尤其HER-2+乳腺癌进展快、易复发转移且预后不良，可与三阴性乳腺癌“并驾齐驱”。随着抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)的问世，其疗效得到了极大的改善。因此，对于HER-2扩增阳性的乳腺癌患者，抗HER-2治疗应坚持尽早、全面和坚持不懈。

《CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）》对HER-2阳性乳腺癌，从新辅助、辅助和晚期解救治疗三个方面，基于循证医学证据，总结最新临床研究成果，并结合我国国情和兼顾诊疗产品的可及性，对于抗HER-2治疗的证据进行部分更新，对治疗的推荐级别有所变动，对于治疗的内容均进行了不同程度的修改。本文特为读者梳理相关更新要点。

1.新辅助治疗

指南对于术前新辅助治疗的条件依旧是：①肿块较大（＞5cm）（若肿物>3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗）；②腋窝淋巴结转移；③HER-2阳性;④三阴性；⑤有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。其中大部分中国专家认同，仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm。

但对于HER-2阳性乳腺癌的术前治疗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向为基础的紫杉类药物联合化疗证据级别由之前的1B升为1A（图1）。这正是由于NeoSphere研究证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与多西他赛的联合使得病理完全缓解（pCR）率显著提高，bpCR（45.8% vs 29%，P=0.0141），tpCR(39.3% vs 21.5%)。5年随访数据显示曲帕双靶可以带来无进展生存（PFS）的获益（86% vs 81%）。无论是PFS，还是DFS（无病生存期），联合双靶向新辅助治疗都优于其他组别。在随后进行的针对亚洲人群的Ⅲ期临床试验PEONY (NCT02586025)结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶组合tpCR较曲妥珠单抗单靶组显著提高17.5%（39.3% vs 21.8% , P=0.0014），安全性结果也符合既往已知的安全性数据。此外，2018年10月KATHERINE研究结果公布，针对新辅助治疗后有残留病灶的HER-2阳性早期乳腺癌患者，与曲妥珠单抗作为辅助治疗相比，T-DM1作为单一药物明显降低了疾病复发或死亡的风险，提示这类患者的靶向治疗将会有新的希望。此研究信息也更新到注释2“HER2阳性乳腺癌术前靶向治疗原则中”。

图1 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗证据提升

2.辅助治疗

HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中，有高危因素（N1及以上或T2及以上合并其他危险因素）中原推荐“双靶向治疗（如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）”更新为AC-TH+P方案（图2）。此项更新是基于APHINITY研究结果，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低19%的iDFS事件（HR=0.81；95%CI，0.66~1.0；P=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益最多。APHINITY研究共计入组558例中国患者，其中中国大陆372例、香港和台湾共186例，结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案可以使中国整体患者人群复发或死亡风险降低31%；而淋巴结阳性或激素受体阴性的高危人群，复发或死亡风险分别降低35%和45%。中国亚组患者的有效性与安全性结果与全球人群一致。因此对于有高复发风险的患者，可以使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。

同时，TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助、辅助及一线治疗阶段得相关研究中都得到了验证。

图2 AC-TH+P方案的推荐

值得注意的是，指南进一步说明，经过大量的临床研究证实，短疗程曲妥珠单抗（9周或6个月疗法）并不能达到与1年标准疗法同样的疗效。尽管PERSPHONE研究验证了6个月疗法在某些特定人群中可能获益，但专家认为目前尚无法精准确定最佳的获益人群，因此HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的疗程仍推荐1年。

3.晚期解救

在抗HER-2一线治疗中，TH+P（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的曲帕双靶方案证据级别由1B升为1A（图3）。CLEOPATRA研究证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，可以显著延长PFS和OS，中位随访50个月的结果显示，接受双靶向联合方案治疗，患者的mOS达到56.5个月（95%CI，49.3~未达到），而曲妥珠单抗+多西他赛组mOS则为34.7个月（95%CI，31.2~39.4），HR=0.55；95%CI，0.45~0.67；P<0.001。目前国际上HER-2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛。帕妥珠单抗已经在国内上市，这部分HER-2阳性晚期乳腺癌一线可选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案。

同时指南也指出了经曲妥珠单抗治疗后可以再使用曲妥珠单抗治疗的患者人群：1. 新辅助治疗有效；2. 辅助治疗结束一年以后复发；3. 解救治疗有效后停药。

图3 双靶TH+P方案成为优选，证据级别提升

在抗HER-2的二线治疗中， T-DM1证据级别由1B提升为1A。T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌，其目前是国际上标准的抗HER-2二线治疗方案，该推荐基于EMILIA研究结果：研究入组了980例既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨对照组的客观缓解率分别为43.6%和30.8%（P=0.0002），中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65，P<0.0001），中位OS分别为30.9个月和25.1个月（HR=0.68，P=0.0001），均有显著差异。

指南中原“L+其他化疗药（如长春瑞滨）”更改为“TKI+其他化疗药（如长春瑞滨）”、新增“吡咯替尼联合卡培他滨”。

总结

指南的点滴变动，汇聚的都是科研人员、医务工作者和乳腺癌患者无数的实践经验。回顾此次指南的更新，没有较大的原则性修正，而是对于部分环节的进一步细化和调整。随着临床研究的不断深入和新药的获批上市，于2012年6月在美国获批，目前已经成为HER-2阳性的乳腺癌患者全疗程用药选择的帕妥珠单抗，已于2018年12月17日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于具有高复发风险的HER-2阳性、早期乳腺癌患者的辅助治疗，其显著改善了患者无侵袭性疾病生存期，且不良反应可防可控。T-DM1用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者，虽然在国内还未上市，但已被指南推荐作为新辅助治疗后有残留病灶的HER-2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗和在晚期治疗的抗HER-2二线治疗，足以表明其未来的前景充满希望。

正因为有了科研人员、医务工作者和广大患者的辛勤付出，乳腺癌的治疗定能够朝着更加专业、精准和规范的方向发展，相信广大乳腺癌患者能够获得“乳”此美好的生活。

补充

表1.CSCO诊疗指南证据级别（2019）