第16届圣加伦（St.Gallen）国际乳腺癌会议于当地时间2019年3月20号在奥地利首都维也纳如期开幕，会上来自葡萄牙的Cardoso教授进行了“How the recent data from metastatic trials inform us on treatment opportunities for patients with early breast cancer”的报告。报告分别从：①替代终点不能代替长期生存终点。②蒽环与紫杉——宿命仇敌，还是并肩战友？③靶向+化疗在晚期乳腺癌（ABC）和早期乳腺癌（EBC）中均取得较好的临床疗效。④双靶向治疗早期乳腺癌较转移性乳腺癌获益少。⑤基于NGS结果的靶向治疗——精准治疗，路在何方？⑥晚期乳腺癌与早期乳腺癌的耐药机制存在差异。⑦早期乳腺癌的多方面治疗经验均可应用于晚期乳腺癌的治疗。⑧早期乳腺癌中，彷徨前行的新药之路。一共八个方面对于近期转移性乳腺癌试验数据对早期乳腺癌治疗的新启示进行了介绍。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
1.替代终点不能代替长期生存终点
在晚期乳腺癌中可以得到哪些治疗经验应用于早期乳腺癌的问题上，Cardoso教授分别从两个维度论述了该问题，一个是研究终点的问题，另外一个是研究药物获益的问题。在研究终点方面，Cardoso教授认为以往在20世纪七八十年代时，晚期乳腺癌患者中，通常使用有效率作为最常用的疗效终点，然而在之后的研究显示在Ⅱ期试验里的高ORR，在进行Ⅲ期临床试验时，并没有转化为PFS或OS获益。
同时，Cardoso教授也对于目前常用的其他替代终点，例如pCR率进行了分析，结果表明pCR率的改善在长期看来并不能有效地预测EFS和OS（图1）。
图1.pCR与EFS和OS的相关性
Haslam等对于81项临床试验中替代终点与OS进行了相关性分析，结果表明：大多数的临床试验中替代终点均与OS的相关度不高。
此外， Cardoso教授从另一个维度强调了替代终点不能用于替代总生存率的重要性。在过去的5年中，绝大多数经欧洲药品管理局(EMA)批准的肿瘤药在应用于临床实践中时，仅10%~20%的药物可以达到最初的临床获益阈值，大部分药物均缺乏有意义的疗效（图2）。
图2.EMA批准药物的临床实际获益
因此，Cardoso教授也表达了对于替代结果用于药物获得临床批准的担忧：由于替代结果降低了临床试验成本、参与人数和随访时间，因此替代结果可以使药物更快地获得批准，而且基于替代结果而使肿瘤药物获得批准的现象已十分普遍。但通常情况下仍需要药物上市后对OS和生活质量进行评估以验证其对于生存或生活质量方面的获益。
2.蒽环与紫杉——宿命仇敌，还是并肩战友？
在研究药物方面，Cardoso教授分别从化疗、内分泌治疗、靶向治疗和新药四个维度论述了研究药物获益的问题。紫杉类药物和蒽环类药物对比治疗乳腺癌患者哪个获益更多的问题，一直是临床上专家共同关注的问题，而近期一项meta分析表明：T（紫杉类）单独给药与A（蒽环类药物）单独给药相比，其PFS有显著降低，但总RR和OS结果却并非如此。而反观联合用药，基于T 的联合用药与基于A 的联合用药相比，其RR和PFS显著升高，但在OS中并非如此（图3）。
图3. 紫杉类对比蒽环类的meta分析
因此，Cardoso教授表明：不应该将紫杉类药物与蒽环类药物进行直接对比，两种药物“一争高下”没有太大的临床意义，而通过汇总ABC、PlanB、DBCG 07-READ等研究对比紫杉类和蒽环类药物的研究表明：大多数研究均为非劣效性试验，紫杉类和蒽环类药物哪种药物的获益更多，目前仍有争论（表1）。
表1. 紫杉类药物对比蒽环类药物的研究汇总
同时考虑到乳腺癌亚型对应的风险不同，结论很有可能不同。同时Cardoso教授特别指出：三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2+乳腺癌和高危乳腺癌中，蒽环类药物的获益远超于其潜在的长期风险，而从晚期乳腺癌和临床前数据中可以发现，蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的细胞毒性药物之一，因此在蒽环类药物“减法”治疗时，应慎重考虑。
另外，Cardoso教授也指出：在既往对比蒽环类药物和紫杉类药物哪种药物更好的临床试验中，纳入了很多患者，也消耗了大量资源(时间、金钱)，仍然难分伯仲。因此考虑其他途径可能可以作为更好的解决方案，Cardoso教授给出了两种可能的选择：①临床上忽略了脂质体阿霉素在临床中的应用，在将来评估早期患者中脂质体阿霉素的获益，可能是一个更好的解决方案；②采用A-T序贯给药方案，降低了蒽环类药物的累积剂量，因此降低了其长期副作用（心脏毒性、白血病），因此采用A-T序贯给药方案可能也是一种可选的解决方案。
3.靶向+化疗在晚期乳腺癌和早期乳腺癌中均取得较好的临床疗效
曲妥珠单抗联合化疗已经成为了HER2+转移性乳腺癌的一线治疗，在H0648g研究中，证实了曲妥珠单抗联合化疗相对于单用化疗在OS、TTP、RR和持续时间方面的显著获益（图4、图5）。
图4. H0648g中的PFS
图5. H0648g中的OS
而在早期乳腺癌患者中，靶向+化疗也显示了其重要的地位，一项联合NSABP B-31和NCCTG N9831研究的meta分析表明：曲妥珠单抗+化疗相对于化疗显著降低了早期乳腺癌的死亡率34%~59%。
4.双靶向治疗早期乳腺癌较转移性乳腺癌获益少
CLEOPATRA研究纳入的患者中，曲妥珠联合帕妥珠单抗双靶向治疗晚期乳腺癌患者的PFS和OS均有显著获益（图6）。
图6. CLEOPATRA研究中的PFS
但反观PHEREXA研究，无论PFS还是OS，虽然双靶向相对于单靶向仍然有临床获益，但获益较少。Cardoso教授指出在这种差异的原因是由于患者之前接受治疗方案的差异引起的。在CLEOPATRA研究中，患者大部分为初治的（未接受过曲妥珠单抗治疗）的患者，而在PHEREXA研究中患者均为接受含曲妥珠单抗治疗进展的晚期乳腺癌患者。另外通过对于MARIANNE、CLEOPATRA、BOLERO1、MA-31研究进行汇总分析表明：在之前接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，其有效率仅20%左右，而在初治的晚期乳腺癌患者中，其有效率高达50%左右（表2）。
表2. 双靶向对比单靶向的有效率
因此，双靶向抑制剂的应用应该与治疗早期乳腺癌的临床获益高度相关（之前未接受过曲妥珠单抗治疗），同时也期待在早期乳腺癌患者中也能看到类似的实质性的结果。然而，在APHINITY研究中，双靶向对比单靶向治疗早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存率仅有2%的绝对获益（图7）。
图7. APHINITY研究中的IDFS
5.基于NGS结果的靶向治疗——精准治疗，路在何方
Cardoso教授指出无论是AGATA研究还是基于大PANEL的靶向治疗研究结果，均不尽人意。AGATA研究为西班牙首个晚期乳腺癌国际分子筛查项目，其主要通过根据NGS的测序结果从而给予患者相应的靶向治疗。结果研究共纳入了260例患者，其中163例患者具有体细胞突变，但仅11%（13例）例患者接受了相应的靶向治疗（图8），在这13例患者中，仅2例患者取得了令人满意，且可持续的疗效。
图8. AGATA研究流程图
而MAP2015共识会议中，从SAFIR01、MOSCATO等研究中得到的结果表明：根据基因大panel从而指导临床靶向治疗的可行性仍然较低，仅11%左右的患者根据基因大panel的结果从而接受了相应的靶向治疗。
6.晚期乳腺癌与早期乳腺癌的耐药机制存在差异
Cardoso教授指出在晚期乳腺癌和早期乳腺癌中，其耐药机制通常是不同的，以ESR1突变为例，ESR1突变与乳腺癌内分泌耐药显著相关，ESR1突变导致了ER的激活进而导致了耐药,而Jeseisohn等2014年的研究表明在晚期转移性ER+乳腺癌患者中、早期转移性ER+乳腺癌患者中以及ER+原发性乳腺癌中。，其ESR1的表达量具有显著差异（图9）。
图9. 不同乳腺癌患者中ESR1的表达
而初治转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌患者的中位生存时间也存在显著差异，其中初治转移性乳腺癌患者的中位生存时间为5.03年，而复发转移性乳腺癌患者的中位生存时间仅2.81年（图10）。因此Cardoso教授指出ABC晚期乳腺癌耐药机制与EBC早期乳腺癌通常是不同的，而 “初治”转移性乳腺癌患者的耐药机制或许可以用于早期乳腺癌中。
图10. 初治转移性乳腺癌和复发转移性乳腺癌的生存率
7.早期乳腺癌的多方面治疗经验均可应用于晚期乳腺癌的治疗
Cardoso教授指出能从早期乳腺癌中学习到，并应用于晚期乳腺癌患者中的经验较多，比如多学科治疗的价值；治疗经验的价值；护理质量的价值。乳腺癌应该按照指南的流程进行治疗，在大型医院中，一般会遵循乳腺癌治疗指南进行治疗，因此在越大型的医院中，患者的死亡风险越低（图11）。
图11. 不同规模医院乳腺癌患者的5年生存率
同时也应该开发专门针对于晚期乳腺癌生活质量的评估工具，例如EORTCD评估工具等。
8.早期乳腺癌中，彷徨前行的新药之路
Cardoso教授也对于最近被批准用于晚期乳腺癌治疗的药物中获得的临床结果，以及在早期乳腺癌患者中，正进行的临床试验中获得的启示进行了分析。分别从CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂进行了分析。①首先对于CDK4/6抑制剂：Cardoso教授认为CDK4/6抑制剂用于一线治疗患者PFS可显著获益，而用在二线治疗仍有获益，但相对较低，而且OS在二线中未显著获益，可能由于临床试验的效能不足，在将来的meta分析也许可能得到阳性结果，因此CDK4/6抑制剂在将来的早期乳腺癌患者中进行应用，也有可能会得到阳性结果。②对于mTOR抑制剂：Cardoso教授认为mTOR抑制剂治疗后虽然毒性管理的较好，但患者仅获得中等的PFS获益，且OS无显著获益（但临床试验也是效能不足），因此对于这些药物将来在早期乳腺癌中是否也会取得阳性结果，教授并不持肯定态度。③对于PI3K抑制剂：PI3K抑制剂到目前为止仅1个临床试验显示较好的PFS获益，且毒性极高，因此教授认为这些药物将来在早期乳腺癌中可能不会取得阳性结果，而且所有临床试验应该聚焦于Pi3K突变的乳腺癌患者。④对于HDAC抑制剂：仍在期待entinostat与chidamide能有一定的PFS疗效，但它们具有一定的毒性。而在将来早期乳腺癌中是否会取的阳性结果，答案并不清楚。⑤PARP抑制剂：PFS较小，但生活质量好，而这些药物将来在早期乳腺癌中是否也会取得阳性结果，Cardoso教授指出假如PARP抑制剂二次预防被证实疗效更好，则有望用于早期乳腺癌的治疗。⑥对于免疫检查点抑制剂：Cardoso教授指出，晚期乳腺癌和早期乳腺癌的免疫组学完全不同，atezolizumab获得批准是基于2.5个月的PFS差异，因此这些药物将来在早期乳腺癌中是否也会取得阳性结果目前尚不能得到结论，仍然需要等待正在进行的早期乳腺癌试验。
9.结论
Cardoso教授最后指出：晚期乳腺癌和早期乳腺癌的特点和需求均不同，晚期乳腺癌组有其自身的特点和需求，它不应该只是一个早期组的“快速通道”，我们应该从这两个组中学习，同时也从成功和失败中获取经验。
苏公网安备32059002004080号
