第42例
在每年新发乳腺癌病例中3%～10%的女性在确诊时即有远处转移。早期患者中30%～40%可发展为晚期乳腺癌，其5年生存率约20%。晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段，总体中位生存期为2～3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间。曲妥珠单抗是抗HER2治疗的基石药物，本文通过回顾一例合并心脏基础疾病的晚期乳腺癌老年患者使用曲妥珠单抗治疗获益且未出现心脏毒性等毒副反应的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。
湖南省郴州市第一人民医院乳腺甲状腺外科主任
先后到广州华侨医院、天津市肿瘤医院进修
现任湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
湖南省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
擅长甲状腺瘤、浆细胞性乳腺炎、乳管内乳头瘤、乳房肉瘤、男性乳腺增生等甲状腺血管乳腺外科常见病的诊治
湖南省郴州市第一人民医院
湖南省乳腺甲状腺健康管理专业委员会委员
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员
湖南省康复医学会肿瘤康复专业委员会肿瘤外科学组委员
发表中英文论文10余篇
基本情况
患者女性，67岁，因“发现左乳肿块1周”就诊。既往有高血压（ 5年）、糖尿病（ 6年余）、冠心病心绞痛（4年余）病史。2015年、2018年1月及3月曾行“心脏支架置入术”，术后予以美托洛尔、阿司匹林、氯吡格雷对症治疗；2000年曾行宫颈癌手术；无乳腺癌家族史，无外伤史。
体格检查和辅助检查
▎体格检查
双侧乳房未见“橘皮征”及“酒窝征”，乳头无凹陷，挤压无溢液，左乳2点钟方向可扪及两个相连成哑铃状的肿块，大小分别为3.0cm×1.0cm及2.5cm ×1.1cm，质硬，边界不清，无压痛，活动度欠佳。左腋窝可扪及一肿大淋巴结，大小3.0cm×2.0cm，质硬，无压痛，活动度尚可。右乳未扪及肿块，右腋窝及双侧锁骨上下未扪及肿大淋巴结。
▎辅助检查
血常规、肾功能、电解质、凝血常规、乙肝抗体、术前三项未见明显异常；肝功能中除碱性磷酸酶200.5 U/L，余未见异常。心肌酶及肌钙蛋白无明显异常。肿瘤标志物（CEA、CA125、CA153、AFP）在正常范围。
乳腺彩超(2018年8月29日)示：左乳低回声肿块，大小分别为2.6cm×1.1cm及3.0cm×1.0cm，肿块大小为BI-RADS 5类，考虑乳腺癌；左腋窝多发肿大淋巴结，大小分别为3.12cm×1.62cm及1.6cm×0.7cm （图1、2）。
图1 乳腺彩超(2018-8-29)
图2 左腋窝多发肿大淋巴结
▎颈部彩超示：左锁骨下多发低回声结节，考虑转移性淋巴结。
▎腹部及盆腔彩超示：胆囊多发结石，子宫全切除，盆腔未见异常声像。
▎胸部CT示：①考虑左腋窝多发淋巴结转移瘤，请结合乳腺相关检查。②胸1椎体密度不均匀，建议进一步检查除外转移。③肺部未见异常。
图3 胸部CT
▎胸腰椎CT平扫增强提示：胸1椎体骨质破坏，余骨质增生改变，请结合临床及MRI。
▎骨骼ECT示：第5腰椎骨代谢活跃，考虑代谢性改变。
▎全身PET-CT示：左乳两处代谢增高，考虑乳腺癌，左腋下及左锁骨上淋巴结转移；余未见恶性病灶。
▎心电图示：①窦性心动过缓及心律不齐。②部分导联ST-T改变。
▎心脏彩超示：①主动脉瓣退行性病变。②二尖瓣轻度关闭不全。③左室舒张功能减低，收缩功能测值EF、FS正常范围。
▎肿块粗针穿刺病检：左乳浸润性导管癌，部分为导管内癌。免疫组化：浸润性癌ER（-）、PR(-)、HER2（3+）、P53中表达，Ki-67阳性率20%。
诊断
1.左乳浸润性导管癌并胸1椎体转移（cT3N3M1 IV期，HR阴性HER2阳性型）。
2.冠心病，不稳定型心绞痛，心功能3级，PCI术后。
3.高血压病（3级 极高危组）。
4.2型糖尿病。
治疗方案
T（紫杉醇脂质体115mg ）+H（曲妥珠单抗180mg首次，90mg维持），qw。
▎抗骨转移治疗：唑来膦酸4mg，q28d。
第一次疗效评估
2018年9月18日至2018年10月25日共完成TH方案化疗（周疗）5周期，疗效评价为部分缓解(partial response，PR)。
图4 乳腺彩超（2018年10月24日）示左乳多发低回声结节，BI-RADS 6类。左乳肿块大小分别为2.5cm×0.8cm及1.2cm×0.6cm
图5 左腋窝肿大淋巴结，大小分别为1.8cm×1.5cm及0.6cm×0.4cm
第二次疗效评估
2018年11月1日至2018年12月13日，共完成TH方案化疗7周期。乳腺彩超示左乳多个低回声结节,大小分别为2.2cm×0.4cm及1.1cm×0.6cm。左腋窝肿大淋巴结,大小约1.2cm×1.0cm及0.3cm×0.3cm。右腋窝未见明显肿大淋巴结。疗效评价：PR。
总疗效及不良反应评估
2018年9月18日至今共化疗18次，肿瘤达PR，目前第3次评估尚未完成。患者于化疗第3周期出现一过性胸痛，经服用“速效救心丸”后缓解；化疗期间未见明显骨髓抑制；心肌酶无明显改变；化疗期间检测肿瘤标志物均在正常范围；化疗期间检测碱性磷酸酶呈波动性，均高于正常范围。
截至目前无进展生存期(progression-free survival, PFS)为5个月。
总结
患者为67岁老年女性，既往有高血压、糖尿病、冠心病心绞痛病史。2018年9月8日诊断为： ①左乳浸润性导管癌并胸1椎体转移（cT3N3M1，IV期，HR阴性HER2阳性型）；②冠心病，不稳定型心绞痛，心功能3级，PCI术后；③高血压病（3级 极高危组）；④2型糖尿病。2018年9月18日开始予以TH方案，并予以唑来膦酸护骨治疗，其间疗效评价两次均为PR。目前PFS为5个月。患者于化疗第3周期出现一过性胸痛，经服用“速效救心丸”后缓解；化疗期间未见明显骨髓抑制；心肌酶无明显改变；化疗期间检测肿瘤标志物均在正常范围；化疗期间检测碱性磷酸酶呈波动性，均高于正常范围。
点评专家
宁夏医科大学总院肿瘤医院内三科主任
宁夏乳腺疾病防治中心副主任，临床医学院诊断学系主任， 肿瘤内科学科带头人
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国老年肿瘤学会分子靶向分会常务委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员
中国研究型医院医学会精准医院与肿瘤MDT专委会乳腺学组常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
宁夏抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
宁夏抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
宁夏抗癌协会常务理事
宁夏医学会肿瘤学分会委员
宁夏癌痛质量控制中心专家组成员
点评
该病例初诊左乳浸润性导管癌并胸1椎体转移（cT3N3M1 IV期，HR阴性HER2阳性型）。患者为有心脏基础疾病的老年乳腺癌患者，使用TH方案18周期，其间评价PR，无心脏毒副反应，截至目前为止PFS共计5个月，获益明显，耐受性好。
1. 抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌患者治疗成功的关键
该患者分子分型为HER2阳性型，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018 V1版指出：对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性复发转移晚期乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案。H0648g[1]和M77001研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类药物在一线标准治疗的地位。CHAT[2]研究也证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者。曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇。而CLEOPATRA[3]研究则证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的PH双靶一线治疗，延长了HER2阳性乳腺癌患者的PFS（18.5个月 vs 12.4个月）。目前帕妥珠单抗已在国内上市，一线治疗也可考虑双靶方案。《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》明确指出：对于HER2阳性晚期乳腺癌，既往的H0648g、M77001研究均显示，曲妥珠单抗联合化疗后，予曲妥珠单抗治疗至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS，且维持阶段的不良反应发生率低。本病例患者使用一线TH方案治疗PFS已达5个月，病情持续缓解，相对于未使用抗HER2治疗的病例已获益。
2. 老年患者使用曲妥珠单抗的安全性
国际老年肿瘤协会、欧洲及中国乳腺癌专家协会老年乳腺癌管理推荐[4]：单独年龄因素不应该影响老年乳腺癌患者的治疗决策，治疗决策的制订应该基于患者的生理年龄、预估寿命、风险、获益及治疗耐受等综合情况。一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究入组493位18~75岁(中位年龄55岁)HER2阳性的早期乳腺癌患者，患者接受4周期的多西他赛+环磷酰胺化疗同时曲妥珠单抗辅助治疗1年。主要研究终点为在TOP2A扩增或无扩增人群中的2年DFS。提示TCH(多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗)方案辅助治疗早期乳腺癌5.1%的患者左室射血分数 (LVEF)下降至50%以下；其他心功能不全事件发生率为6%[5]。而BCIRG006研究提示[6]TCbH(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)方案辅助治疗早期乳腺癌心脏不良事件发生率显著低于AC-TH方案。本病例中，患者虽然是老年女性，且有心脏基础疾病，但使用曲妥珠单抗过程中，多次监测心脏毒性指标均未见异常，仅仅在化疗第3周期出现一过性胸痛，经服用“速效救心丸”后缓解，可见对于老年患者，曲妥珠单抗的使用还是安全的。
3. 本病例治疗的经验
本病例患者目前治疗情况良好，治疗已获益，耐受性好，安全性高，对于合并心脏基础疾病的老年乳腺癌患者并不是曲妥珠单抗治疗的绝对禁忌证，在严格监测毒副反应的前提下，对于HER2阳性型乳腺癌还是尽早使用抗HER2治疗让患者获益。
1. Yardley DA, Burris HA, Hanson S, et al. Weekly gemcitabine and trastuzumab in the treatment of patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2009,9(3):178-183.
2. Wardley AM, Pivot X, Morales-Vasquez F, et al. Randomized phase Ⅱtrial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 20,28(6):976-983.
3. Swain SM, Kim SB, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2013 ,14(6):461-471.
4. Biganzoli L, Wildiers H, Oakman C, et al. Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) [J]. Lancet Oncol, 2012,13(4):e148-160.
5. Jones SE, Collea R, Paul D, et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer: a single-group, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol,2013.
6. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med,2011,6,365(14):1273-1283.
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