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【EAU19】叶定伟教授团队：真实世界下泌尿系统肿瘤基因突变结果初步汇报

2019年03月19日

作者：王弘恺叶定伟复旦大学附属肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

第34届欧洲泌尿外科协会年会（EAU19）于3月15日—19日在西班牙巴塞罗那会展中心举行，约有15000名来自全球各地从事泌尿外科工作的专业人士参与此次全球泌尿领域的年度盛会。复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队在肾癌精准医疗分会场上发表最新研究成果，其研究结果显示，基于下一代测序技术，在真实世界中至少20％的泌尿系肿瘤治疗策略被改变，同时可以更有效地发现更多的遗传性疾病，受到与会专家的广泛关注。

叶定伟

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院副院长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
国家自然科学基金终审专家
亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员
国家卫计委有突出贡献中青年专家
吴阶平泌尿外科医学奖
上海市领军人才等

王弘恺

博士

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
上海市抗癌协会会员
从事泌尿及男生殖系统肿瘤的临床诊治工作及转化研究。以第一作者身份在Cancer，Journal of Urology，British Journal of Urology等国际著名期刊和国内权威期刊上发表科学论文10余篇。多次在国际和国内大型专业会议上交流发言（包括欧洲泌尿外科年会、美国泌尿外科年会、中国泌尿外科年会、上海市泌尿外科年会等）。作为主要研究者完成1项肾癌，2项前列腺癌的临床研究，2项膀胱癌临床研究。主持1项国家自然科学青年基金项目，参与1项国家自然科学基金面上项目、1项国家自然科学基金青年-面上连续资助项目、1项国家自然科学基金青年项目。

第二代测序技术（NGS）在泌尿系统肿瘤的诊疗中已逐步成为重要的一环，其所涉及的范围囊括了诊断、预测预后、治疗及遗传咨询等方方面面。国际上已有多篇文献报道了前列腺癌、肾癌及尿路上皮癌基因突变谱的相关数据，这些文献中最引人津津乐道的主要有两方面：基因检测是否能发现更多遗传性疾病？基因检测是否能改变患者后续的治疗？基于中国人群的泌尿系统肿瘤的基因突变检测也有相关文献报道，主要集中在一些回顾性研究。例如，在国人中我们同样发现前列腺癌ATM及BRCA1/2胚系突变可以用来区分致死性前列腺癌；也有文献提示年轻肾癌患者可能携带更多的胚系突变，因此有必要更积极地进行基因检测。

2018年针对前列腺癌的基因突变检测已经写入美国NCCN前列腺癌诊治指南，同年《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》发布。目前国内多家中心愿意进行一定程度的数据共享，以建立“泌尿精准肿瘤协作平台”的形式更好地归纳国人基因突变的情况，可见在如此大环境下，我国泌尿科医生已逐步将基因检测融入临床实践中。为了初步了解真实世界下基因检测的突变结果、检测结果与各回顾性研究的差异、检查结果将如何影响实际临床操作，在叶定伟教授的指导下，研究团队对一年来所收集的复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科单中心患者基因突变信息进行汇总分析，这些数据来源于真实世界的临床操作，具有一定的前瞻性意义。

本研究收集了2017年8月至2018年10月在复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行基因检测的患者217名，这些患者均来自真实世界NGS的临床应用。其纳入标准主要为：①年轻癌症患者，年龄≤50岁。② 具有明确家族史的患者。③晚期恶性肿瘤患者，包括转移性激素敏感性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性肾癌及转移性尿路上皮癌。④具有相关体征，怀疑存在遗传综合征的患者。⑤需要寻找后续药物治疗的患者。

共有217例患者接受了基因检测，其中141例患者接受了胚系突变检测，76例患者接受了体系突变检测。疾病分类，前列腺癌150例，肾癌57例，膀胱癌10例。患者基本资料、肿瘤家族史、接受的基因检测类型、发现的致病或疑似致病基因数等见表1。

表1 217例接受基因检测的泌尿系统恶性肿瘤患者临床病理学特征及基因突变概况

98例前列腺癌患者接受了胚系突变检测，发现5例已知致病突变，1例疑似致病突变，突变分别位于BRCA1（2例）、BRCA2（3例）和ATM（1例）。其中2例患者分别具有前列腺癌家族史及胃癌家族史。42例肾癌患者接受了胚系突变检测，发现5例已知致病突变，1例疑似致病突变，突变分别位于VHL 3例，CHEK2、BRCA2和FH各1例。具有VHL胚系突变的患者均具有明确的家族史及个人史。1例尿路上皮癌患者因存在明确的家族性结直肠息肉或肿瘤，要求行胚系突变检测，检测结果提示MSH2已知致病突变，符合Lynch综合征诊断（表2）。

表2 14例经基因检测确定存在遗传性肿瘤疾病的泌尿系统恶性肿瘤患者遗传性胚系突变概况

52例前列腺癌、15例肾癌及9例尿路上皮癌患者接受了肿瘤细胞体系突变检测，分别发现43个、13个及29个体细胞致病或疑似致病突变（图1）。尿路上皮癌患者的肿瘤突变负荷为17.7 mut/Mb ±6.5 mut / Mb (范围：4.6～25.0)。

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图1 接受体系突变检测结果概况

本次摘要报道，其与以往不同之处在于数据完全来自真实世界，因此在实际操作中，后续给予患者的遗传咨询及治疗指导均基于以上结果。在随访过程中，我们发现基因检测可能直接或者间接改变了20%患者的治疗。然而，本研究为单中心研究，每个癌种纳入患者数量仍较少，其中尿路上皮癌患者只有10例，可能对结果产生影响。其次，未对基因检测结果中所发现的众多意义未明突变进行深入分析，可能会遗漏一部分功能性突变。在接受胚系突变的141例患者中，发现13例确定的遗传性突变基因，接近10%的患者具有遗传性肿瘤。出现此现象的原因，可能是在真实世界中，部分患者具有一定特异性的体征或者家族史，遗传性突变的阳性发现可能会比较高，需要读者留意。

通过真实世界的数据，我们看到，第二代测序技术在泌尿系统肿瘤中的应用已崭露头角，能够帮助我们为部分晚期患者寻找可能的治疗靶点，并有助于发现遗传性泌尿系统疾病。

责任编辑：Zack

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