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【EAU19】郭剑明教授团队：高表达PAK1在肾透明细胞癌患者预后及肿瘤免疫微环境变化中的作用

2019年03月15日

作者：曲扬、郭剑明，复旦大学附属中山医院

来源：肿瘤资讯

第34届欧洲泌尿外科协会年会（EAU19）于3月15日—19日在西班牙巴塞罗那会展中心举行，约有15000名来自全球各地从事泌尿外科工作的专业人士参与此次全球泌尿领域的年度盛会。复旦大学附属中山医院郭剑明教授团队在肾癌精准医疗分会场展示了近期研究成果，提出并验证了基于PAK1信号活化的肾癌免疫逃逸形成机制及其对个体化预后的价值，受到与会专家的广泛关注。

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郭剑明

教授、主任医师

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任博士生导师
中国医师协会泌尿外科分会委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员
上海市中西医结合泌尿男科分会副主任委员
上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员
亚洲男科学协会常委
国际尿石症联盟委员
《中华泌尿外科杂志》等编委

曲扬

医学博士，2018年毕业于复旦大学上海医学院，临床医学八年制专业，师从郭剑明教授。从事泌尿系肿瘤的临床诊治工作及肾癌肿瘤免疫研究。近年来以第一及共同第一作者身份陆续在J Urol，Cancer Immunol Immunother等知名泌尿外科及肿瘤学期刊发表SCI论文2篇。

肾细胞癌是我国泌尿系统最常见的肿瘤之一。局限性肾癌患者接受手术后预后较好，其预期的5年生存率可以达到70%，但是约有30%的肾癌患者在初诊时即存在远处转移，这类患者的5年生存率不足20%。自2015年美国FDA批准纳武利尤单抗作为转移性肾细胞癌二线治疗药物开始，针对肾癌的免疫检查点抑制剂已取得良好疗效，免疫治疗有望与传统TKI靶向治疗分庭抗礼。因此，对肾癌免疫治疗及其耐药机制进行深入研究，遴选最佳免疫治疗获益群体并指导个体化治疗，是目前肾癌诊治实践中的需求和瓶颈所在。

越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润参与调节肾癌进展及其耐药过程。复旦大学附属中山医院泌尿外科郭剑明教授团队最新研究（EAU19摘要号：AM19-2032，第一作者曲扬）表明，肾癌细胞促癌信号PAK1激活可通过分泌趋化因子CCL22招募肿瘤浸润调节性T细胞（Treg细胞）向瘤内浸润，介导肾癌细胞免疫逃逸并最终导致肾癌进展。

本研究纳入了复旦大学附属中山医院2005—2007年收治的282例肾透明细胞癌患者（中山医院队列），通过免疫组化检测PAK1、CCL22在肾癌组织表达情况以及Treg细胞、CD8+T细胞在肾癌组织的浸润情况，同时收集30例肾透明细胞癌患者外周血和新鲜切除肿瘤组织建立新鲜临床样本队列（FCS队列），利用流式细胞术及RT-PCR等技术检测各相关免疫细胞与PAK1、CCL22的相关性。最后利用TCGA数据库中的KIRC队列（534例肾透明细胞癌样本）进行生物信息学分析，综合评估验证该假说。

研究发现肾癌组织PAK1蛋白表达存在异质性，PAK1高表达提示患者的不良预后以及肿瘤组织抑制性肿瘤免疫微环境的存在。这引起了郭剑明教授团队的兴趣：PAK1促癌信号可能通过调节肿瘤免疫微环境参与肾癌进展。

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进一步分析发现，在多种调节性免疫细胞中，Treg细胞的浸润数量与PAK1表达最为相关，同时IL-10+Treg细胞功能表型占据主导调节地位，其与杀伤性T细胞的数量呈显著负相关。TCGA数据库的基因差异表达分析也确认了Treg细胞的免疫抑制功能。提示肿瘤浸润Treg参与了PAK1活化型肾癌的免疫逃逸过程。

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进一步探讨PAK1促进Treg细胞浸润的机制发现，趋化因子CCL22与PAK1的表达显著正相关，在加入PAK1抑制剂处理后，肿瘤组织悬液中CCL22的浓度受到显著抑制。提示PAK1可通过促进肿瘤细胞分泌CCL22，进一步招募Treg细胞向瘤内浸润，介导肾癌细胞免疫逃逸。

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郭剑明教授介绍，本研究发现了肿瘤浸润Treg细胞参与调节促癌信号PAK1介导肾癌进展的功能学意义，利用临床样本的分析使得该结论贴近真实世界，对PAK1作为肾癌分子标志物及其干预的研究具有一定的临床应用价值。该团队也将继续深入探讨PAK1调控肾癌免疫逃逸的分子机制，尤其是PAK1抑制剂治疗肾癌患者的转化医学价值。

责任编辑：Zack

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