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美例秀秀｜抗HER2治疗：早用早获益，长用长获益

2020年06月02日

第38例

病例分享：姚敏亚浙江大学医学院附属第一医院

指导老师：傅佩芬浙江大学医学院附属第一医院

点评专家：宋玉华青岛大学附属医院乳腺中心

傅佩芬

主任医师、教授、外科学博士

浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员

姚敏亚

主治医师、外科学博士

浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
2015年曾至日本临床进修
2016年获“指尖上的艺术”中青年医师乳腺癌手术视频大赛南中国赛区一等奖
参与多项乳腺癌相关科研研究及多中心临床研究

病史简介

患者女性，29岁，月经规律。因“发现左乳肿块10月余”就诊。既往体健，就诊前4月曾行剖宫产术，否认慢性病、传染病史。

专科查体：双侧乳房对称，皮肤无特殊。左乳头内陷固定，左乳上方可触及直径约10cm肿块，边界不清，质硬，可推动。左腋窝可触及多枚肿大淋巴结。右乳未触及明显异常，右腋窝未及肿大淋巴结。

影像学检查：①乳腺超声：左乳可探及低回声肿块，结合临床表现，考虑BI-RADS 5类，左腋窝可探及数个肿大淋巴结，左肝叶低回声结节，建议进一步检查明确。②胸部CT示：左侧乳腺肿块伴钙化，左侧腋下多发淋巴结肿大，余项未见明显异常。③腹部MRI：肝内多发结节灶，结合病史转移瘤考虑（图1）。④骨骼ECT、头颅MRI等检查未见明显异常。

图1 患者腹部MRI（肝）

患者于2016年4月在超声引导下行左乳肿块及左腋窝淋巴结穿刺，病理示：（左乳）浸润性癌，左腋下穿刺淋巴结可见转移性癌，结合病史考虑乳腺来源。免疫组化示（乳腺）：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，50%）。后行超声引导下肝穿刺活检，病理示：符合乳腺浸润性导管癌转移。免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，20%）。

诊断：左乳浸润性癌（pT₃N_xM₁，Ⅳ期），左腋窝淋巴结转移、肝转移，分子分型为HR-/HER2+型。

治疗经过

1.一线治疗——抗HER2联合化疗

经与患者及其家属反复沟通交流，强调了HER2+乳腺癌治疗中抗HER2的重要性和必要性，建议一线治疗拟行多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。患者于2016年4月至2016年12月共治疗12次。第5次治疗后超声显示:乳腺肿块缩小，腋窝淋巴结皮髓质分界尚清，肝内病灶消失。综合疗效评价为：部分缓解(partial response，PR)。第11次化疗后乳腺MRI示（图2）：左乳癌化疗后，左乳上方片状、结节状强化影，左乳头回缩，BI-RADS 5类。双乳增生症伴多发增生结节，BI-RADS 3类。肝脏MRI：脂肪肝，右肝钙化灶。综合疗效评价为：PR。后因患者难以耐受，化疗12次结束后给予曲妥珠单抗维持治疗至2017年4月。

图2 患者乳腺MRI

2.手术治疗

患者于2017年4月复查乳腺MRI提示：左乳癌化疗后，左乳上方片状、结节状强化影，左乳头回缩，BI-RADS 5类。对照2016年11月17日MRI结果，病变疑似稍有进展。PET/CT示：左乳外象限腺体稍致密伴FDG代谢轻度增高，另左乳内上象限似见小结节影，略见FDG代谢。双侧腋下多发淋巴结显示，部分略见FDG代谢。肝脏FDG代谢欠均匀，未见异常局灶性增高。

2017年4月26日，患者行左乳腺癌改良根治术，病理示：（左乳）高级别导管内癌（符合化疗后改变），范围为3.5cm×3cm，淋巴结 0/13。免疫组化示：ER（-），PR（-），HER2（导管内3+），Ki-67（25%）。术后患者行曲妥珠单抗靶向治疗至今，其间定期复查，未见明显转移或复发征象。

总结

患者青年女性，于2016年4月在超声引导下行左乳肿块、左腋窝淋巴结和肝穿刺，诊断为：左乳浸润性癌（pT₃N_xM₁，Ⅳ期），左腋窝淋巴结转移、肝转移。免疫组化示：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，50%）。一线治疗给予多西他赛单药联合曲妥珠单抗靶向12周期治疗后单用曲妥珠单抗维持治疗。2017年4月复查后行左乳腺癌改良根治术，病理结果示：（左乳）高级别导管内癌，淋巴结 0/13。免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（导管内3+），Ki-67（25%）。术后行曲妥珠单抗靶向维持治疗至今，其间定期复查未见明显转移或复发征象。

图3 治疗历程回顾

点评专家

宋玉华

医学博士、副主任医师、硕士生导师

青岛大学附属医院乳腺中心副主任乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

患者青年女性，月经规律。剖宫产后4个月，诊断为乳腺癌，应为哺乳期乳腺癌，估计因哺乳未及时到医院就诊，耽误了病情。患者术前仅做了穿刺，分期为cT₃N₂M₁ Ⅳ期乳腺癌，HER2阳性型。一线化疗应用TH方案，病情控制后给予原发灶的切除，自始至终坚持抗HER2治疗，取得了较为成功的效果。根据NCCN 2018 V3版乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊治指南与规范》2018 V1版，截至目前患者未出现新的复发或进展，既往化疗、手术、靶向治疗的序贯治疗合理有效。

乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，其绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关。在乳腺癌的治疗中，对于有HER2阳性过表达的肿瘤患者，抗HER2治疗是首要且需要持久进行的。曲妥珠单抗是目前应用最主要、最广泛的抗HER2靶向药物，显著改变了HER2阳性乳腺癌的结局，提高了HER2阳性早期乳腺癌的治愈机会，延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期(OS)，降低复发和病死风险，是HER2阳性乳腺癌治疗的标准药物，已作为各类指南的推荐和首选。

曲妥珠单抗联合化疗的方案是晚期一线乳腺癌解救治疗的标准方案。结合患者发现时已出现远处肝转移的情况，选择TH方案治疗是合理的。既往H0648和M77001的临床研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期(OS)，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位^[1,2]。CHAT研究^[3]表明对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛与卡培他滨相比单药多西他赛联合曲妥珠单抗效果更好，尤其是那些适用于考虑维持治疗的患者。结合患者而言，若其本身可耐受，一线TXH（多西他赛+卡培他滨+曲妥珠单抗）的治疗方案可能会作为优选和首推。在患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于患者体力状况和肿瘤的疗效。化疗停止后建议继续使用曲妥珠单抗维持治疗。结合该患者实际情况，其一线化疗后曲妥珠单抗单药维持5月，然后给予手术治疗，术后继续持久抗HER2治疗是将理论和实践相结合的反映。而国际上HER2阳性晚期乳腺癌患者标准的一线治疗为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛^[4]这样的双靶方案。目前帕妥珠单抗已经在中国上市，中国患者也可以接受国际上标准的双靶联合化疗的方案，较单靶，可进一步延长患者的总生存期（OS）。

该病例基于指南规范，同时又基于临床现实合理调整，患者获益明显。对于HER2阳性乳腺癌患者来说，及早进行抗HER2治疗是非常重要且必要的。在临床工作中应充分告知所有HER2阳性乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗，获得更多生存获益。

参考文献

1. Kataoka K, Tokunaga M, Mizusawa J, et al. A randomized phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCO[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(11):1082-1086.

2. Slamon D J, Leylandjones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001.

3.Robert N, Leylandjones B, Asmar L, et al. Randomized phase III Study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2–overexpressing metastatic breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(18):2786-2792.

4. Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(8):724-734.