第35例
乳腺癌是女性发病第一的肿瘤，目前经过综合治疗后，早期乳腺癌5年生存率有较大的提高，但仍有30%~40%的患者会复发转移。HER2+的乳腺癌占所有乳腺癌的20%~25%，这类患者的预后较差。HER2+乳腺癌中有50%的患者为HR+。因此，HR+/HER2+的乳腺癌患者约占总体人群的10%。目前HR+/HER2+型晚期乳腺癌治疗方案尚无统一标准，此类患者的治疗方案强调个体化治疗，以使用化疗、靶向治疗、内分泌治疗等多种模式综合治疗为主，本文通过回顾一个HR+/HER2+型乳腺癌患者持续内分泌治疗联合抗HER2治疗长期获益的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。
安庆市立医院甲状腺乳腺外科
安徽省卫计委第五周期学科带头人、青年领军人物
安徽省普通外科质控中心甲状腺乳腺外科质控专业组专家成员
安徽省乳腺专科医疗联合体第一届委员会常委
安徽省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
安徽省老年医学学会乳腺专业委员会副主任委员
安徽省医学会外科分会甲状腺乳腺学组委员
安徽省医学会乳腺病学分会常委
安徽省医学会乳腺病学分会乳腺微创副组长
安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
安庆市立医院 甲状腺乳腺外科
主持安徽医科大学科研基金1项
2011年获浙江大学肿瘤学硕士学位，发表SCI论文1篇
安徽省抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员会委员
基本情况
患者女性，34岁，于2010年5月因“发现左乳肿块3月余”首次就诊。
家族史：姐姐有乳腺癌病史。
月经史：绝经前，月经规则。
入院查体
左乳内上象限扪及一约10mm×15mm大小肿块，质硬，无压痛，边界不清，活动差，无乳头溢血溢液及皮肤皱缩等改变，右乳未及明显肿块，双侧腋窝及锁骨上未触及肿大淋巴结。
手术治疗
患者于2010年5月4日行左乳肿块切除术，术中快速冰冻提示左乳浸润性癌，更改手术方式为左乳癌改良根治术。术后病理示：左乳浸润性导管癌，Ⅲ级，大小15mm×10mm×10mm ，未见脉管内癌栓及神经累及，乳头、皮肤、基底未见癌累及，LN(+)0/24。免疫组化（IHC）示：ER（+），PR（+++），HER2（++），Ki-67（约40%+）。未行FISH检测。
术后诊断
左乳浸润性导管癌（pT1N0M0，Ⅰ期，HR+型）。
术后治疗
术后予以CEF方案6周期（环磷酰胺500mg/m2+表柔比星75mg/m2+氟尿嘧啶 500mg/m2）。他莫昔芬10mg，每天2次口服维持内分泌治疗，25个月后自行停药。未进行放疗。
第1次转移
2014年3月，患者复查胸部CT示：双肺多发结节及胸骨骨质破坏，考虑为乳腺癌转移。颅脑MR示：左侧小脑内异常强化小结节，转移瘤可能。原肿瘤蜡块加做FISH检测：阳性。
诊断：左乳浸润性导管癌术后化疗后肺、胸骨、脑转移（HR+/HER2+型），无病生存（disease free survival，DFS）为46个月。
2014年3月胸部CT
2014年3月颅脑MRI
一线治疗
予以靶向联合化疗：曲妥珠单抗8mg/kg静脉滴注，序贯6mg/kg静脉滴注，每3周1次；多西他赛100mg/m2静脉滴注，每3周1次，6周期。放疗：全脑30Gy/10F。骨转移治疗：唑来膦酸4mg静脉滴注，每4周1次。
疗效评价：部分缓解（partial response， PR）。
胸部CT
颅脑MRI
维持治疗（一线治疗有效后）
2014年9月至2016年3月，予以靶向治疗：曲妥珠单抗6mg/kg静脉滴注，每3周1次。内分泌治疗：戈舍瑞林3.6mg皮下注射，每4周1次；阿那曲唑片1mg口服，每天1次。骨转移治疗：唑来膦酸4mg静脉滴注，每4周1次，1年后改为每3月1次。
疗效评价：PR。
胸部CT
颅脑CT
第2次进展
2016年3月20日复查，胸部CT：右肺多发类结节灶，右肺上叶结节较前略增大。颅脑MR：未见明显异常。无进展生存（progress free survival，PFS）为24个月。
胸部CT提示进展
治疗方案
2016年4月至今，靶向治疗：曲妥珠单抗6mg/kg静脉滴注，每3周1次。内分泌治疗：戈舍瑞林3.6mg皮下注射，每4周1次；氟维司群500mg，第1、14、28天，肌内注射，序贯500mg，肌内注射，每4周1次。骨转移治疗：唑来膦酸4mg静脉滴注，每3个月1次。
胸部CT
总结
患者发病年龄为34岁，年轻女性，有家族史（姐姐乳腺癌病史）。因“发现左乳肿块3月余”于2010年5月就诊。2010年5月4日行左乳肿块切除术，术中快速冰冻提示左乳浸润性癌，行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳浸润性导管癌。IHC：ER（+），PR（+++），HER2（++），Ki-67（约40%+）；未行FISH检测。术后诊断：左乳浸润性导管癌（pT1N0M0，Ⅰ期，HR+/HER2+）。术后予以CEF方案6周期辅助治疗，后TAM 10mg口服维持治疗25个月后自行暂停，未行放疗。
2014年3月复查胸部CT、颅脑MRI显示脑转移。原肿瘤蜡块加做FISH检测：阳性。复发诊断：左乳浸润性导管癌术后化疗后肺、胸骨、脑转移（HER2+/HR+）。DFS为46 个月。予以曲妥珠单抗联合多西他赛6周期，全脑30Gy/10F放疗，使用唑来膦酸控制骨转移。疗效评价：PR。2014年9月至2016年3月，予以曲妥珠单抗+戈舍瑞林+阿那曲唑维持治疗，继续予以唑来膦酸控制骨转移。疗效评价：PR。
2016年3月20日复查胸部CT发现疾病进展。PFS1达到24个月。予以曲妥珠单抗+戈舍瑞林+氟维司群联合治疗，继续唑来膦酸治疗骨转移至今，PFS2为 34个月。
患者治疗历程图
点评专家
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
点评
患者为34岁绝经前年轻女性，有家族史（姐姐乳腺癌病史）。因“发现左乳肿块3月余”于2010年5月4日行左乳肿块切除术，术中快速冰冻提示左乳浸润性癌，行“左乳癌改良根治术”，术后诊断左乳浸润性导管癌（pT1N0M0，Ⅰ期，HR阳性型）。因未进行FISH检测未知HER2类型。术后辅助治疗予以化疗及内分泌治疗。患者使用TAM内分泌治疗未达到推荐使用年限自行停止，也增加了复发转移的风险。4年多后出现复发转移，进行FISH检测后明确分子分型，及时给予抗HER2靶向治疗。患者分子分型为HR+/HER2+型，出现转移的病灶为两肺、胸骨、左侧小脑。根据ECOG PS评分以及肿瘤转移灶的风险程度，予以抗HER2治疗、OFS+AI联合内分泌治疗、全脑姑息放疗、针对骨转移治疗等综合治疗手段，PFS达到24个月，超过中位生存时间，获益明显。可见，抗HER2治疗对于HER2阳性患者的重要性。
第二次进展，患者为肺内进展，脑内无明显病灶。结合病情，继续予以曲妥珠单抗持续抗HER2治疗，同时更换二线内分泌治疗方案为OFS+氟维司群，目前病情稳定，未出现进一步疾病进展，PFS已达34个月，持续抗HER2治疗后获益明显。
总体而言，该病例术后未及时明确分子分型，且内分泌治疗不足。出现复发转移后进一步明确分子分型，并予以持续抗HER2治疗、内分泌治疗、全脑姑息放疗、骨转移治疗等，获益明显。
1.分子分型应全面，避免出现治疗不足的情况
本病例患者为34岁绝经前年轻女性、有家族史（姐姐乳腺癌病史）、III级、HER2（++）、Ki-67（约40%+），按术后复发危险分组为中危组。临床分期为pT1N0M0，Ⅰ期。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018V1指出：可考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）为腋窝淋巴结阳性、三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌（T1b以上）、肿瘤>2cm、 组织学分级为Ⅲ级。而腋窝淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗适应证应考虑：①T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗。②T1b患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗。③T1a患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等。而HR阳性患者满足以下危险因素之一者：①G2或G3；②淋巴结阳性1~3个；③pT2及以上，建议予以OFS+TAM内分泌治疗5年。
HERA研究[1]证实曲妥珠单抗用于 HER2 阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，显著提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会，显著降低复发和病死风险，因该患者未进行HER2基因FISH/CISH检测，未能明确HER2状态，辅助治疗未使用抗HER2治疗，导致了初始治疗的不足。目前未推荐淋巴结阴性改良根治术后患者进行预防性胸壁照射，故该患者未推荐进行放射治疗。因为TAM治疗停药以及未进行抗HER2辅助治疗等导致后续复发。
2.一线及时使用抗HER2治疗，延长生存时间
患者一线治疗予以曲妥珠单抗+多西他赛共计6周期，同时予以全脑30Gy/10F放疗，唑来膦酸骨转移治疗，疗效评价PR。后续予以H+OFS+AI靶向以及内分泌维持治疗。PFS达24个月。
HER2 阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗。H0648g和M77001研究[2,3]证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。而CLEOPATRA研究[4]则证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的PH双靶一线治疗，延长了HER2阳性乳腺癌患者的PFS（分别为18.5个月和12.4个月）。目前帕妥珠单抗已在国内上市，未来一线治疗也可考虑双靶方案。而对于HR+/HER2+转移性乳腺癌HER2 靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用 HER2 靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。PERTAIN研究[5]显示，使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂进行维持治疗，比曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂维持的PFS更长（分别为18.89和15.80个月，P=0.007）。本病例患者维持治疗PFS长达24个月，进一步说明抗HER2治疗联合内分泌治疗获益明显。
3.一线治疗进展后，二线持续抗HER2治疗依然获益
2016年3月20日患者复查胸部CT，发现肺部疾病进展。颅脑MRI未见明显异常。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018V1指出：曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制 HER2 通路能够持续带来生存获益。改患者一线治疗PFS长达24个月，二线改为OFS+氟维司群内分泌治疗，同事继续给予抗HER2治疗，再次获得34个月的PFS。可谓是内分泌治疗联合抗HER2治疗完美控制的典型病例。
此病例为HR+/HER2+乳腺癌，术后未检测HER2状态，因此未行抗HER2治疗。这充分地警示我们HER2阳性乳腺癌往往比HER2阴性肿瘤更具侵袭性，更易发生复发转移，早期HER2阳性乳腺癌复发的可能性为HER2阴性乳腺癌的2~5倍，即使小肿瘤也可能复发转移。辅助抗HER2治疗则可以让这部分患者获得治愈机会。
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3. MARTY M, COGNETTI F, MARANINCHI D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(19):4265-4274.
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5.RIMAWI M, FERRERO J-M, DE LA HABA-RODRIGUEZ J, et al. First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial[J]. J Clin Oncol. 2018;36(28):2826-2835.
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