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【Nature】一叶知春||跨瘤种免疫治疗TMB作为预测标志物研究

2019年02月24日

作者：王一树

来源： “王一树”微信公号

MSKCC（斯隆凯特林癌症纪念中心）的研究人员在1月中旬发表于NatureGenetics一篇文献显示，接受免疫治疗的TMB较高的癌症患者往往比那些TMB较低的患者生存期更长。这项研究涉及多种肿瘤类型的癌症患者，包括了1662名接受了一系列抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者和5371名未接受抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者，是迄今为止对TMB评估的最大样本量的研究。所有患者都接受了MSK-IMPACT 的468基因panel检测。结果可以看到，每种癌症中TMB最高的20%患者的生存率有所提高。

该研究有如下意义：1）TMB较高的患者比评分较低的患者使用免疫治疗死亡风险更小；2）该研究是TMB（每兆碱基体细胞突变总数）理解的又一进步，这是TMB预测最大的研究，能够证明其在多瘤种的潜在预测价值；3）在不同瘤种对于TMB高低cut off值的界定可能有差异。

近年来，免疫治疗基于其令人惊讶的疗效及持久获益变得异常火爆。然而目前只有少数患者能够持续获益，考虑到免疫治疗不低的成本以及相应的不良事件，对于生物标记物的探索显得尤为重要，TMB就是其中一个高潜因子。我们知道TMB的原理和新抗原理论相关，即肿瘤中大量的体细胞突变会与肿瘤中新抗原的水平相关，并增加免疫系统将其识别为外来物的能力，因此可能提高免疫治疗的疗效。尽管目前，TMB尚未定论，但在既往NSCLC，黑色素瘤，膀胱癌的小规模研究中，已经证明了TMB与免疫治疗之间的关系。

研究本身

在这项研究中，大多数患者患有晚期转移性肿瘤。其中，1256名患者接受了抗-PD-1/PD-L1药物治疗（Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）、Imfinzi（Durvalumab）、Opdivo（Nivolumab）或Keytruda（Pembrolizumab）），146名患者接受了抗-CTLA-4药物治疗（Yervoy（Ipilimumab）或Tremelimumab），260名患者接受了抗-PD-1/PD-L1和抗-CTLA-4药物的联合治疗。研究跟踪了从治疗到死亡或最近随访的总生存率，平均随访19个月。

由于肿瘤突变负荷在每个瘤种的范围和中位数上都有所不同，所以“高TMB”的普遍cut off值将倾向于倾向于积累更多突变的瘤种。文章按百分比定义了不同癌症类型的TMB截止值，并表明高TMB状态的范围从得分的前10%到50%不等，但高TMB状态与总生存率之间存在显著相关性。

尽管前20%的患者在不同瘤种TMB的cut off值不同，当每个组织学中前20%的患者，较高的TMB相关显示出了较长的OS结果。同时可以看到，在NSCLC、黑色素瘤、食道胃癌、头颈癌和肾细胞癌患者中，较高的TMB同样与对免疫治疗或无进展生存率的较高客观反应率有关。

该研究还探索了了5371名没有接受免疫治疗的患者，以评估那些TMB较高的但没有接受免疫治疗的患者是否有更好的预后。他们发现在各瘤种中，没有接受免疫治疗较高的TMB与总生存率的提高之间则没有关联。

该研究分析了TMB在临床的实际应用，尚需前瞻性研究来界定不同瘤种TMB的cut off值。

TMB的现状

如今，很多NGS检测都进行TMB结果的报告，且不同平台有着不同的信息。在Foundation Medicine获得FDA批准其F1CDx上市之后，它开始在报告首页对于TMB进行了定量报告，但不标明这个数字是否与免疫治疗获益可能性相关。Foundation Medicine还在考虑优化报告内页TMB的范围，基于不同瘤种的cut off值来提示患者是否在高、中、低TMB状态，并根据此信息来提供可能相关的治疗药物与临床试验。

在FDA批准F1CDx后，他们还改变了报告结果的呈现方式，将伴随诊断标记与其他标记（如TMB）区分开来。在非FDA批准的FoundatinOne当中，既往进行定量（以每兆碱基的突变数表示）和定性（以每兆碱基20个或更多的突变数表示）、中级（每兆碱基6到19个突变数之间）和低级（每兆碱基5个或更少的突变数表示）的显示。

Foundation Medicine也在为获得FDA批准TMB作为伴随诊断做努力中。去年BMS公布了Checkmate27研究的数据，该研究表明，高TMB的NSCLC患者与化疗组相比，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab联合治疗组的PFS明显更长，而在低TMB水平的患者中，PFS并没有差异。但在227研究中，BMS将高TMB的cut off值界定为10。

为什么不同瘤种的TMB的cut off值不同？可能基于每种疾病类型相关的不同水平的免疫抑制，影响了相比其他瘤种或高或低的结果。话又说回来，界定cut off值，还是需要前瞻性研究来探索。

Friends协作组

同时，MSKCC的NGS平MSK-IMPACT也以量化的形式报告TMB，显示患者在特定瘤种的百分位评分及中位值，但报告不会显示这些数字对患者从免疫治疗中获益的可能性。诸多的NGS平台报告TMB数值的不一致性有时会混淆医生的判断。基于此，癌症倡导组织开展了一个名为Friends的癌症研究工作组，包含癌症机构、诊断提供者、制药商和FDA在内，旨在规范TMB的计算和报告方式。Foundation Medicine和MSK都参与其中。

这项工作的第一阶段已经完成，研究实验室使用NGS平台进行全外显子测序计算TMB的方式，使用TCGA数据进行比对，并发现两者之间有很强的相关性。在这个阶段发现，与最新的临床数据报告的相似，基于panel进行TMB和外显子测定的TMB的关联因瘤种不同而异，而且发现不同panel之间量化的TMB存在差异。因此进行标准化显得更为有必要。

进入项目的第二阶段，重点使用外显子测序创建一个通用参考标准，并在与参考标准一致后，识别来自NGS小组的TMB评分的差异。NCI将利用人类细胞系开发基于外显子测序的参考标准，15个实验室平台参与了这一阶段。

在第三阶段，工作组将提出将TMB应用于临床实践的标准。这将是前两个阶段确定的一致性算法的验证阶段。

随着越来越多的临床数据出现和实验室报告，医生越来越多地使用TMB。这个项目的意义就在于那就是更好地了解不同平台之间的差异化程度，以及最终围绕如何使TMB的不同测试的一致性以及它们之间如何相互关联的策略。

Biomarker之路

虽然支持TMB作为免疫治疗生物标记物的证据正在不断扩充，但肿瘤学家使用这种生物标记物的方式与PD-L1相同，并没有用它来确定给予或拒绝免疫治疗。即便他们的PD-L1染色很低，如果医生判断患者进行免疫治疗是一个好的治疗选择也会照此治疗，他们所要考虑的是更多的决策因素。TMB亦然，目前它并不是患者进行治疗的决定因素，但它是医生要考虑的众多因素之一。”

除了TMB和PD-L1，还有越来越多的数据围绕着T细胞浸润水平、T细胞克隆、基因表达标签和血液标记物等来预测免疫治疗。许多研究表明，结合PD-L1、TMB、肿瘤和免疫标记物的预测模型可以改善反应预测。例如，最近在Keynote-028试验中对20种不同类型癌症患者的临床肿瘤学杂志上的一项评估表明，通过基因表达谱或PD-L1状态进行测量，如果患者同时具有高TMB和高炎症水平，那么他们最有可能对keytruda（pembro）作出反应。

文章作者提到，早期有人认为TMB可能是免疫治疗益处的独立指标。最近的数据显示，在过去一两年里，TMB可能是更大事件的一部分。MSK也参与了此类研究，未来对模型进行改进，利用DNA和RNA水平的检测信息，可以捕捉到更全面的基因组和肿瘤微环境，从而找到更精确的免疫治疗生物标志物。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8