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蒽环传--法玛新（表柔比星）您还好吗？

2016年03月06日

蒽环类药物（Anthracyclines）一类来源于波赛链霉菌青灰变种（Streptomyces peucetius var. caesius）的化疗药物。第一个被发现的蒽环类抗生素是柔红霉素，由放线菌门的波赛链霉菌（Streptomyces peucetius）自然产生。不久之后科学家研制出了柔红霉素，随后又不断改良，合成了多个衍生物。这些衍生物的集合就是蒽环大家族，包括了阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等。

蒽环类药物的作用机制大致从以下三个方面起作用

1通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。

2抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。所以，在精准医学理念的驱动下，有学者对拓扑异构酶II进行深入的研究，试图发现top II A与蒽环类药物的精准关系，指导蒽环类药物（特别是表柔比星）在临床应用中的剂量调整和心脏毒性管理。

3螯合铁离子后产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。

1950年代意大利科学家，在一家名为Farmitalia Research Laboratories的制药企业开始研究，于此同时法国科学家也在研发，所以首次成功的化合物叫做柔红霉素（Daunorubicin），是意大利语Dauni和法语ruby的组合。我国第一代肿瘤内科专家--孙燕院士是第一批将蒽环类药物引入中国的学者，曾多次拜访过柔红霉素在意大利的研发基地，并在多个场合强调，蒽环类的改良药物（阿霉素，表阿霉素）在中国肿瘤化疗历史中功不可没。尽管近十几年来，紫杉类药物、靶向药物和肿瘤免疫治疗的不断涌现和进步，但是，蒽环仍然在实体肿瘤和血液肿瘤中有一席之地。

法玛新（Epirubicin）是柔红霉素（Daunorubicin）改良产品，也是蒽环类药物的杰出代表，找到了有效性和安全性的平衡点。法玛新与柔红霉素在空间结构上有所不同，在羟基4碳端，左旋形成不同的空间构象，加速了二级产物的代谢，从而降低了毒性（包括心脏的毒性和血液毒性）。

1999年9月FDA批准表柔比星（Epirubicin,ELLENCE）用于治疗乳腺癌辅助化疗。但是，在中国表柔比星（法玛新,,英国和欧盟称为Pharmorubicin）被CFDA批准的适应症有十四种之多，可以治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病和浅表性膀胱癌(膀胱局部灌注)。为何法玛新拥有如此广阔的适应症，大叔个人的观点是：第一、临床研究的证据非常充足、在以上批准的适应症中都进行了大型临床研究并提供了有效性和安全性的数据。第二、1990年代CFDA的药物审评审批还在起步阶段、对肿瘤分类和临床研究证据的理解还处于提升阶段，所以才会出现这样的说明书措辞。在当下是绝对不可能发生的，现在的适应症至少要2到3个定语，比如：赛可瑞(克唑替尼）的适应症是这样的。克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。在NSCLC之前有3个定语，ALK阳性，局部晚期、或转移性给非小细胞肺癌带个帽子。

由于蒽环类药物共同的副反应，心脏毒性，往往限制其在临床上应用，但是可以管理的，在治疗前充分评估治疗的获益及潜在风险，全面了解患者的器官功能和肿瘤情况下，严密监控心功能（ＬＶＥＦ降低程度和动态监测肌钙蛋白），可以充分发挥表柔比星的有效性。

参考文献：

1临床肿瘤学杂志２０１１年１２月第１６卷第１２期

2法玛新说明书

3赛可瑞说明书

4ELLENCE label

来源：大叔大叔快评