淋巴瘤是十大恶性肿瘤之一，其病理分类复杂，治疗选择繁多且以长期无病生存为治疗目标，使恶性淋巴瘤成为血液肿瘤界的诊断治疗难点！近年来，随着新药或新治疗方案不断涌现，淋巴瘤的远期生存得到明显的提高。为了使淋巴瘤专科医生及时、快速和高效地掌握淋巴瘤领域最关键的新进展，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队重磅推出【黄慧强|淋巴瘤】专栏，欢迎订阅。每月1期，慧强教授与您不见不散！
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
现任中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
CSCO甲状腺癌专家组组长
NO.1《柳叶刀》（The Lancet）：Brentuximab Vedotin联合化疗在CD30+外周T细胞淋巴瘤的应用——国际、双盲、随机III期临床研究（ECHELON-2研究）
HORWITZ S, O’CONNOR O A, PRO B，et al.For the ECHELON-2 Study Group
背景
基于CD30单抗Brentuximab Vedotin联合化疗在I期临床研究中显示的疗效及可控安全性，开展了ECHELON-2研究，拟对比A+CHP（Brentuximab Vedotin、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）与CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案在治疗CD30+外周T细胞淋巴瘤的有效性和安全性。
方法
ECHELON-2是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究。来自17个国家132个中心符合入组标准的患者（75%为系统性间变大细胞淋巴瘤），按1:1随机分配为2组，分别接受A+CHP或CHOP方案治疗6或8个周期，21天为1个周期。根据病理学亚型及国际预后指数评分进行随机分层。所有患者每周期接受环磷酰胺750mg/m2 d1和阿霉素50 mg/m2 d1 静脉注射,泼尼松100 mg qd, d1~5, 在此基础上，A+ CHP组d1予Brentuximab Vedotin 1.8mg/kg和类长春新碱安慰剂，CHOP组d1予长春新碱1.4 mg/m2和类Brentuximab Vedotin安慰剂。主要终点：采用意向性分析方法，盲法独立中心审查后评估的无进展生存（PFS）。临床研究注册号：NCT01777152。
结果
2013年1月24日至2016年11月7日，601例符合入组标准的患者接受评估，其中452例患者纳入研究，随机分配到A+CHP组和CHOP组, 每组226例患者。A+CHP组中位PFS 48.2个月（95% CI 35.2~不可评估），而CHOP组中位PFS 20.8个月（95% CI 12.7~47.6），HR=0.71 （95% CI 0.54~0.93），P=0.011。在不良反应方面，粒细胞缺乏性发热发生率（A+CHP组41例，18%；CHOP组33例，15%）、周围神经病变发生率（A+CHP组117例，52%；CHOP组124例，55%）及严重致死性不良反应发生率（A+CHP组发生7例，3%；CHOP组发生9例，4%），在两组中无显著差异。
结论
在CD30+外周T细胞淋巴瘤的一线治疗中，A+CHP方案疗效优于CHOP方案，研究显示A+CHOP方案组的PFS和OS得到显著提高，而不良反应没有明显增加且可控。
图1 A+CHP组与CHOP组患者PFS及OS
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32984-2
NO.2《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）：利妥昔单抗联合来那度胺治疗初治、晚期滤泡细胞淋巴瘤（RELEVANCE研究）
MORSCHHAUSER F, FOWLE N H R, FEUGIER P, ,et al.For the RELEVANCE Trial Investigators.
背景
既往研究已经证明利妥昔单抗联合化疗对晚期、初治的滤泡性淋巴瘤患者有效，但大多数患者仍然有复发可能。来那度胺与利妥昔单抗的联合免疫治疗是一种免疫调节治疗方案，在惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示出较好的疗效。
方法
法国里尔大学医学中心牵头多家机构进行了这项多中心、国际性的Ⅲ期前瞻性临床研究，以对比利妥昔单抗联合来那度胺与利妥昔单抗联合化疗对初治滤泡性淋巴瘤患者的疗效。患者被随机分配至两组方案中，疗程结束后给予利妥昔单抗维持治疗。对于利妥昔单抗联合来那度胺组，方案包括两种药物联合的18个疗程治疗，随后进行利妥昔单抗维持治疗每8周1次，共12个疗程（若仅达到部分缓解，则额外行3~6个疗程加大剂量来那度胺治疗）。对于利妥昔单抗联合化疗组，方案为研究者选择的3种以利妥昔单抗为基础的方案之一，然后每8周进行利妥昔单抗维持治疗，持续12个周期。主要研究终点为120周时的完全缓解率和无进展生存率。
结果
随机分配1030例患者接受利妥昔单抗联合来那度胺治疗（513例）或利妥昔单抗联合化疗（517例）。两组120周时完全缓解率相似，其中利妥昔单抗-来那度胺组为48%（95% CI 44%～53%），利妥昔单抗-化疗组为53%（95% CI 49%～57%；P=0.13）。中位3年无进展生存率分别为77%（95% CI 72~80）和78%（95% CI 74~82）。利妥昔单抗化疗组中出现3或4级中性粒细胞减少的发生率较高（50% vs. 32%），任何级别的粒细胞缺乏性发热的发生率较高（7% vs. 1%），利妥昔单抗-来那度胺组中3或4级皮肤反应的发生率较高（7% vs. 1%）。
结论
在初治的滤泡性淋巴瘤患者中，利妥昔单抗联合来那度胺及利妥昔单抗联合化疗两种方案疗效相近（两种方案均采用利妥昔单抗维持治疗），但两组患者的安全性有所区别。
图2 利妥昔单抗-来那度胺组及利妥昔单抗-化疗组的PFS及OS
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805104
NO.3《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）：含伊布替尼方案与免疫化疗方案在老年初治慢性淋巴细胞白血病中的疗效比较
WOYACH J A, RUPPERT A S, HEEREMA N A,et al.Ohio State University Comprehensive Cancer Center.
背景
伊布替尼从2016年起被美国FDA批准用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，但其疗效尚未与免疫化疗方案进行比较。美国俄亥俄州立大学综合癌症中心牵头进行了一项Ⅲ期临床研究，以探索伊布替尼单独或联合利妥昔单抗相对于免疫化疗的疗效。
方法
入组要求为65岁以上初治慢性淋巴细胞白血病患者。所有患者被随机分配接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗、伊布替尼单药或伊布替尼联合利妥昔单抗。主要研究终点为无进展生存时间。
结果
共183例患者接受苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗，182例接受伊布替尼单药治疗，182例接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗。仅苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组达到中位无进展生存时间。苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组2年无进展生存率估算为74%，而伊布替尼单药治疗组2年无进展生存率更高（87%，疾病进展或死亡的风险比为0.39；95% CI 0.26~0.58；P<0.001）。伊布替尼+利妥昔单抗治疗组2年无进展生存率同样高于苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组，（88%，HR=0.38；95%CI 0.25~0.59；P＜0.001）。伊布替尼+利妥昔单抗组与伊布替尼单药组在无进展生存率方面无显著差异（HR=1.00；95%CI 0.62~1.62；P=0.49）。中位随访38个月，3个治疗组的总生存率没有显著差异。3级以上血液学不良事件的发生率，苯达莫司汀+利妥昔单抗组（61%）高于伊布替尼单药或伊布替尼+利妥昔单抗组（41% vs. 39%），而3级以上非血液学不良事件的发生率，苯达莫司汀+利妥昔单抗组（63%）低于含伊布替尼方案（两组均为74%）。
结论
在初治老年慢性淋巴细胞白血病患者中，伊布替尼单药组在无进展生存率方面优于苯达莫司汀+利妥昔单抗组。伊布替尼单药组与伊布替尼+利妥昔单抗组在无进展生存率方面无显著差异。
图3 三组患者PFS比较
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812836
NO.4《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）: CD47抑制剂Hu5F9-G4联合利妥昔单抗治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤
ADVANI R, FLINN I, POPPLEWELL L, et al.Stanford University, Stanford
背景
Hu5F9-G4(以下简称5F9)抗体是一种巨噬细胞免疫检查点抑制剂，通过阻断CD47从而诱导肿瘤细胞吞噬。5F9与利妥昔单抗通过增强巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬功能，可协同清除非霍奇金淋巴瘤细胞。本研究对该组合的疗效进行了探索。
方法
本研究为Ⅰb期临床试验，入组复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或滤泡性淋巴瘤（FL）患者。5F9初始剂量为1mg/kg，静脉给药，后每周维持剂量为10～30mg/kg，与利妥昔单抗联合使用，评价其安全性及有效性，为后续 II期临床研究提供剂量参考。
结果
试验共入组22例患者，其中弥漫大B细胞淋巴瘤15例，滤泡性淋巴瘤7例。患者中位接受过4线方案(2~10线)的治疗，其中95%的患者对利妥昔单抗不敏感。不良反应主要发生在1级或2级。最常见的不良反应是贫血和输液相关反应。贫血（预期的标靶反应）通过调整5F9初始剂量和维持剂量可以缓解。剂量限制性毒性少见。II期临床研究所选择的5F9剂量为30mg/kg，可使约100%白细胞和红细胞产生CD47受体。50%的患者有客观缓解(OR，即完全或部分缓解)，36%获得完全缓解（CR）。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，客观缓解率(ORR)与CR率分别为40%和33%，而在滤泡性淋巴瘤中分别为71%和43%。在弥漫大B细胞淋巴瘤患者的6.2个月中位随访时间内，以及滤泡性淋巴瘤的8.1个月中位随访时间内，91%的反应作用仍持续存在。
结论
巨噬细胞免疫检查点抑制剂5F9联合利妥昔单抗在侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤中具有良好应用前景。在本次初步研究中，未观察到重大的安全事件。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1807315
NO.5《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）：无化疗的一线治疗方案对晚期惰性淋巴瘤疗效持久且低毒：两项北欧淋巴瘤研究研究10年生存随访数据
LOCKMER S , ØSTENSTAD B , HAGBERG H ,et al.Karolinska Institutet
背景
对于惰性淋巴瘤，合适的治疗时间、治疗顺序和治疗方案的选择仍然存在争议。在两项北欧的淋巴瘤随机对照临床试验中，有症状的或明显进展的患者接受含利妥昔单抗、无化疗药物的一线治疗方案。研究的目的是评估患者的远期生存率、转化的风险以及对新治疗方案的需求。
方法
数据采集自两项包含321例惰性淋巴瘤患者（84%为滤泡性淋巴瘤）的北欧淋巴瘤临床试验（1998—1999、2002—2008）的横断面随访，所有患者在接受一线治疗方案为1~2程的利妥昔单抗375 mg/m2 4周方案之后，其中148例患者被随机分组接受额外的干扰素α-2a治疗。随访数据来自初始试验数据库和后续临床评估的医疗记录。
结果
截至末次随访，73%的患者存活，中位随访时间为在随机分配后的10.6年，36%的患者（其中38%为滤泡性淋巴瘤）从未需要后续化疗。因早期出现疾病进展而在24个月内接受新方案治疗的滤泡性淋巴瘤患者，对比获得长期缓解的患者，10年生存率分别为是59%和81%。干扰素治疗未能提高远期疗效。20%的患者出现病理转化[2.4%/(人•年)]，滤泡性淋巴瘤患者中转化率为18%。12%的患者出现第二肿瘤。
结论
大约1/3有症状的惰性淋巴瘤患者（30%为滤泡性淋巴瘤，23%无滤泡性淋巴瘤）在接受含利妥昔单抗同时无化疗药物的一线方案后在远期内都不需要新治疗方案，在整个样本群体中，10年生存率很高且无明显不良反应，这提示在大多数患者中化疗可以被推迟使用。
图4 患者OS曲线
https://doi.org/10.1200/JCO.18.00262
NO.6《血液》（Blood）：伊布替尼对比伊布替尼+利妥昔单抗在慢性淋巴细胞白血病的随机对照临床试验
J A BURGER, SIVINA M , JAIN N, et al.The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
背景
伊布替尼是一种口服共价BTK酶抑制剂，是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有效治疗药物。为了明确加用利妥昔单抗能否为伊布替尼疗法带来额外的获益，研究者开展了一项关于伊布替尼对比伊布替尼+利妥昔单抗疗效的单中心随机对照试验。
方法
需要治疗的慢性淋巴细胞白血病患者接受伊布替尼420mg qd，随机分组为伊布替尼单药治疗（n=104）或伊布替尼+利妥昔单抗治疗（375 mg/m2, n=104），每周期28天，利妥昔单抗在第1周期每周使用1次，第2～6周期每循环使用1次。主要终点为采用意向性分析方法的无进展生存（PFS）。
结果
208例慢性淋巴细胞白血病患者入组，其中181名为复发的慢性淋巴细胞白血病患者，27例为未接受过治疗的高危患者（存在del17p或TP53变异），中位随访36个月后，使用Kaplan-Meier生存分析估算接受伊布替尼单药治疗患者的PFS为86% (95% CI 76.6~91.9)，接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗患者的PFS为86.9% (95% CI 77.3~92.6)，两组对治疗的反应率相同（ORR 92%）。然而，接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗患者的外周血淋巴细胞计数恢复正常的时间以及达完全缓解的时间更短，而骨髓的微小残留病灶水平更低。
结论
对于复发和未接受过治疗的高危慢性淋巴细胞白血病患者，在伊布替尼基础上加用利妥昔单抗对PFS没有提高。而接受依鲁替尼+利妥昔单抗治疗的患者达完全缓解的时间更短，并获得显著较低的微小残留病灶水平。基于上述结果，伊布替尼单药治疗仍是当前慢性淋巴细胞白血病的标准治疗方案。
图5 两组患者PFS及OS
http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/12/07/blood-2018-10-879429
NO.7《白血病》（Leukemia）：结外NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒的基因组和转录组学全景
PENG R-J, HAN B-W, BEI J-X ,et al.Sun Yat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China.
背景
结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型，NKTCL）是一种与EB病毒（EBV）感染高度相关的侵袭性恶性肿瘤。然而，EBV在NKTCL发展中的作用尚不清楚，主要是由于缺乏关于NKTCL中EBV基因组和转录组的信息。
方法
本研究使用高通量测序获得了来自NKTCL肿瘤活检组织的EBV的全基因组（n=27）和转录组（n=18）数据集。我们组装了27个EBV基因组，并且每个样本平均检测到1152个单核苷酸变体和44.8个插入或缺失（<50bp）的EBV。我们还在宿主基因组中鉴定了频繁的局灶性EBV基因组缺失和整合的EBV片段。此外，系统发育分析表明NKTCL衍生的EBV紧密聚集。
转录组分析显示：与其他EBV相关的癌症相比，NKTCL中隐藏和分解基因的活化较少，T细胞表位改变的量较大。此外，我们观察到BARTs miRNA的转录缺陷，并通过整合的EBV片段破坏了宿主NHEJ1。
结论
本研究首次报道了EBV的新型致病机制，NKTCL临床样本中EBV的全局突变和转录谱，揭示了EBV的重要体细胞事件，并为更好地理解EBV在肿瘤发生中的作用提供新见解。
https://www.nature.com/articles/s41375-018-0324-5
新年祝福：中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队在此恭祝大家2019健康平安、“猪”事顺利！
苏公网安备32059002004080号
