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【JCO】克唑替尼耐药且ALK基因重排的NSCLC患者，Alectinib会有效吗？

2016年03月06日

编译：Joy

目的：

该研究旨在评估艾乐替尼(Alectinib)治疗存在ALK基因重排且对克唑替尼耐药的NSCLC的效果、安全性及药代动力学（PK）。

方法：

研究共纳入138名存在ALK基因重排且在克唑替尼治疗期间发生局部进展或转移（根据RECIST 1.1评估）的NSCLC患者，其中84例（61%）基线存在CNS转移。这些病例来自2013年6月到2014年4月期间16个国家56个医疗中心的病例资料，其中16例被独立评估委员会（IRC）评定为不具有RECIST可测量的病灶，因此，共122例被评估为反应可评估（RE）。患者前期未接受化疗或只接受过已顺铂为基础的化疗。给予艾乐替尼（Alectinib）600mg，餐后30分钟内口服，2/日。主要观察指标为由IRC评估的客观反映率（ORR）。

结果：

肿瘤反应：被IRC评定为RE的患者ORR为50% (95% CI, 41%到59%)，疾病控制率（DCR）为79% (95%

CI, 70%到86%）。96例（79%）前期接受过化疗的患者ORR为45% (95% CI, 35%到55%)，疾病控制率（DCR）为77%(95% CI,67%到 85%)。26名前期未接受过化疗的患者ORR为69%(95% CI, 48%到86%)。（图1）

图1 所有接受艾乐替尼治疗的患者可测量病灶大小变化瀑布图

条形图所示为目标病灶较基线变化的最大百分比。下方水平虚线表示病灶较基线缩小30%。上分水平虚线表示病灶较基线增长20%。条形图下方星号表示未接受过化疗的患者。

BOR：最佳总反应；NE：不可测；PD：进展；PR：部分反应；SD：稳定

反应持续时间（DOR）及无进展生存期：

61名PR患者的中位DOR为11.2个月，只有20例（33%）发生疾病进展或死亡。纳入试验的全部138名患者的PFS为8.9个月(95% CI, 5.6 到 11.3 months)。28名未接受过前期化疗的患者中位PFS为13个月。

CNS作用：

在84名基线存在CNS转移的患者中，61名（73%）接受了前期放疗，这些患者前期放疗时间多数超过6个月。CNS疾病控制率为83% (95% CI, 74% 到 91%)，中位CNS DOR为10.3个月(95% CI, 7.6 到 11.2months)。在35例基线存在可测量的CNS转移灶的患者中，CNS ORR为57% (95% CI, 39%到74%)，其中7例达到CNS 完全反应（CR）。在84名基线存在CNS转移的患者中，23例（27%）达到CNS CR，整体DCR为83% (95% CI, 74% to 91%)，整体CNS DOR为10.3个月 (95% CI, 7.6到11.2个月)。在23例基线存在CNS转移灶（可测量或不可测量）且前期未经放疗的患者中，10例（43%）达到了CNS CR。在治疗的第12个月，33名患者（累积发生率：24.8%）发生CNS进展，43名患者（累积发生率：33.2%）发生非CNS进展，9名患者（累积发生率：6.6%）死亡（但无进展记录）。随着时间的推移，非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高，然而死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。（图2）

图2

安全性：

常见的任何诱因导致的不良反应（AE）有便秘（33%）、疲劳（26%）以及外周水肿（25%），其中治疗相关AE有肌痛（17%）、便秘（15%）、疲劳（14%）及乏力（11%）。不良反应多为1至2级，3到4级不良反应发生率极低。

药代动力学：

连续多日口服艾乐替尼 600mg 2/日后，于第21天药物几何平均峰谷比达1.23，从而保证了艾乐替尼稳定的血药浓度。小样本（白人：n=6；亚洲人：n=6）检测显示艾乐替尼在稳定状态下的血药浓度在不同人种中基本相似，提示该给药方式达到的药物暴露水平在白人和亚洲人之间不存在差异。

结论

艾乐替尼治疗存在ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且耐受性良好。

点评：

ALK抑制剂克唑替尼的研发使存在ALK重排的NSCLC成为肺癌独特的分子亚型。研究证实，对于存在ALK重排的NSCLC，克唑替尼作为一线或二线治疗PFS优于化疗（10.9个月 vs 7.7个月）。然而几乎所有应用克唑替尼的患者最终都会发生肿瘤进展，因此继发性耐药成为克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC的主要障碍。克唑替尼继发性耐药可能由于ALK耐药性突变、信号旁路激活等。大约40%存在ALK重排的NSCLC进展开始于中枢神经系统（CNS）转移。

艾乐替尼（Alectinib，CH5424602）是一种新型口服、小分子、ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性。其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数临床上获得性克唑替尼耐药的ALK突变。与克唑替尼不同的是，艾乐替尼并不抑制MET或ROS1的酶活性，而是通过抑制对ALK存在相似效能的RET发挥作用，克唑替尼和艾乐替尼对ALK的50%抑制浓度分别为4.8 nmol/L 及 1.9 nmol/L。在ALK重排的NSCLC肿瘤移植物模型中，对于克唑替尼敏感型及耐药型肿瘤，艾乐替尼均显示出显著的抗肿瘤作用。此外，艾乐替尼拥有极佳的CNS渗透性，且在肿瘤移植物脑转移的鼠类模型中，可使肿瘤显著缩小。艾乐替尼在血浆及CSF(脑脊液)中的药物浓度相对自由可控，这使其得以很好地渗透入CNS。目前，一项正在进行的北美II期临床研究数据显示，对于接受克唑替尼治疗期间进展的ALK重排NSCLC，推荐给予艾乐替尼600mg，2/日。本研究证实艾乐替尼治疗存在ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且耐受性良好，有望为该类患者的治疗提供更优的选择。与此同时，一项旨在比较艾乐替尼及克唑替尼作为ALK重排NSCLC的初治方案对PFS影响的全球随机临床研究(NCT02075840)正在进行中，我们拭目以待。

文章编译自：DOI: 10.1200/JCO.2015.63.9443