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【中华淋巴瘤高峰论坛】石远凯教授：淋巴瘤治疗引领着肿瘤内科治疗的发展

2019年02月21日

来源：肿瘤资讯

2018年12月29日，由中华医学会肿瘤学分会、中国南方肿瘤临床研究协会联合主办，中华医学会肿瘤分会淋巴学组、中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会、中山大学肿瘤防治中心和吉林省肿瘤医院承办的“回顾2018，展望2019”中华淋巴瘤高峰论坛在长春市隆重召开。大会期间，【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授，围绕淋巴瘤诊疗领域内的相关进展做了详细介绍。

中国肿瘤治疗前景展望

石远凯教授：近几年，中国肿瘤制药飞速发展，未来不只是PD-1/PD-L1单抗，其他作用机制的新型药物也会源源不断地进入临床，与传统细胞毒性药物、分子靶向药物、抗血管生成药物通过合理组合，使肿瘤患者特别是晚期肿瘤患者的生存得到显著延长。我比较乐观地估计肿瘤将很快成为可控的慢性疾病，比如肺癌和淋巴瘤这种难治性疾病的生存较10年前取得了很大进步，晚期肺癌生存5年以上者越来越多，但与我们的目标尚存差距，可供选择的药物仍然较少。因此，如果未来有更多可供选择、多种作用机制的新型药物，那么这类患者的生存时间将会越来越长。

PD-1/PD-L1单抗治疗淋巴瘤，前景无限

石远凯教授：无论是国外研发还是中国研发的PD-1/PD-L1单抗，在治疗复发／难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）上均取得了很好的疗效。目前正在开展多项PD-1/PD-L1单抗治疗霍奇金淋巴瘤的临床研究，另外也在开展针对外周T细胞淋巴瘤、纵隔原发弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究。2019年，我们将会开展更多应用PD-1/PD-L1单抗治疗淋巴瘤的新研究，这些研究将改变淋巴瘤患者目前的治疗现状。在很多情况下，对于复发／难治的淋巴瘤患者，我们没有很好的治疗选择，但因PD-1单抗特殊的作用机制，其在特殊类型的淋巴瘤中表现出很好的疗效，相信这种药物在其他瘤种中的疗效及安全性均可得到进一步证实。我们会根据相关研究的结果不断地推进后续的研究。

经典型霍奇金淋巴瘤PD-1/PDL1单抗治疗效果优异

石远凯教授：通常PD-1/PD-L1单抗疗效预测具有两个比较重要的指标，即PD-L1表达和TMB，但目前经典型霍奇金淋巴瘤应用PD-1/PD-L1单抗治疗并未进行标志物的筛选，这是因为经典型霍奇金淋巴瘤不同于其他肿瘤，99%均存在9P24.1断裂、异位或重排，这种改变导致肿瘤RS细胞PD-L1过表达，进而使PD-1/PD-L1单抗产生非常好的疗效。不仅仅是经典型霍奇金淋巴瘤，纵隔原发弥漫大B细胞淋巴瘤也常有9P24.1基因改变，所以PD-1/PD-L1单抗治疗该类淋巴瘤的效果也很好。对此，相关研究已经探讨了帕博利珠单抗治疗这类淋巴瘤的疗效，并且美国食品药品监督管理局（FDA）根据该研究结果批准其作为复发／难治纵隔原发弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗。其他类型淋巴瘤是否也存在9P24.1基因改变，以及携带该改变的患者比例仍有待进一步明确。

中国新药研发成绩斐然

石远凯教授：肿瘤内科治疗主要是药物治疗，经过了三个历史阶段：20世纪40年代至80年代末是传统的细胞毒类药物“一统天下”；20世纪 90年代后出现了分子靶向药物，肿瘤整体治疗效果在传统细胞毒类药物的基础上有了跨越式的进步；近几年，肿瘤免疫治疗作为肿瘤内科治疗的第三种手段，发展势头非常迅猛，而且免疫治疗完全不同于上述两种治疗，它是通过使免疫功能低下的T细胞免疫功能正常化来发挥杀伤肿瘤细胞的作用。目前，免疫治疗领域的研究非常活跃、进展非常快，中国在这一领域的研究也开展得如火如荼，同时也取得了很大突破，如信迪利单抗从取得临床研究批文到获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准仅花了26个月，这在世界药物研发史上亦无先例，甚至超越了AZD9291的研发记录，成为全球药物研发史上的新标杆。

高级别B细胞淋巴瘤研究进展

石远凯教授：高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是2008年世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统恶性肿瘤分类中新提出的一个类型，该类型的病理形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间，预后明显差于弥漫大B细胞淋巴瘤。2016年WHO淋巴造血系统恶性肿瘤新分类中进一步将HGBL进行了明确界定，从分子生物学或基因水平上将其分为两大类：一类伴有MYC、BCL2或BCL6基因改变；一类是不伴上述基因改变，即双打击或三打击淋巴瘤和不伴双打击或三打击的淋巴瘤，伴MYC、BCL2或BCL6基因异常改变的类型的预后更差。

由于这种类型的淋巴瘤比例相对较低，尚无大样本前瞻随机性研究结果可供参考，大多数是基于回顾性研究针对治疗方案如采用造血干细胞移植，或其他基因异常与TP53基因突变之间的关系等方面进行了相关探讨，为临床治疗和预后判断提供了一些可借鉴的信息。目前该类型淋巴瘤尚未统一标准治疗方案，应用较多的为强化治疗方案，如R-EPOCH方案、美罗华联合HyperCVAD，以及美罗华联合CODOX-M/IVAC方案等。复发后的治疗主要是新药临床研究，但疗效有待观察。这种类型的淋巴瘤是在近几年才逐渐被认识的，因此其治疗方案也需要不断探索。

淋巴瘤治疗引领新药研发

石远凯教授：淋巴瘤治疗是肿瘤内科治疗的先驱。从细胞毒性药物到分子靶向药物，再到免疫治疗药物，均起始于淋巴瘤的治疗。霍奇金淋巴瘤ABVD方案和MOPP方案的应用成为肿瘤联合化疗的开端；20世纪90年代CD20单抗利妥昔单抗的上市更是分子靶向治疗的开拓性进展；随后，中国自主研发用于治疗外周T细胞淋巴瘤的西达苯胺也为淋巴瘤治疗添光加彩；近几年，较为重要的治疗进展就是PD-1/PD-L1单抗，这类药物治疗效果最好、客观缓解率最高、无进展生存期（PFS）最长的瘤种就是淋巴瘤。

以霍奇金淋巴瘤为代表，无论是国外的帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，在霍奇金淋巴瘤治疗上均取得了成功。2018年ASCO年会上，我作为中国的主要研究者报告了信迪利单抗治疗复发／难治经典型霍奇金淋巴瘤的结果，客观缓解率超过79%。值得一提的是，2018年 12月27号，我国国家药品监督管理局批准了信迪利单抗上市。另外，今年在德国召开的淋巴瘤会议上也报道了中国另外一个PD-1单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤的结果。