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性别战争，肿瘤免疫，数字在说谎？

2019年01月22日

作者：Vivian 微 lin

来源：肺癌前沿

男性，女性，谁更能从免疫治疗中获益？ JAMA ONCOL 与Lancet Oncol 论战

1 来自意大利欧洲肿瘤研究所和米兰比可卡大学的研究人员通过对涉及11000多人的临床试验进行荟萃分析（meta-analysis），发现接受免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症的女性患者从中获得的益处要少于男性患者。相关研究结果于2018年3月16日在线发表在Lancet Oncology期刊上，论文标题为“Cancer immunotherapy efficacy and patients' sex: a systematic review and meta-analysis.”

Conforti F, Pala L, Bagnardi V, et al. Cancer immunotherapy efficacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol.

2018;19(6):737-746

1.1 3个假设逻辑

1.1.1 第一免疫系统功能性别二态性，既往研究标明，女性具有更强大的免疫系统功能，那么发生在女性的肿瘤需要具备对抗更强的免疫监视的能力，这是“适者生存”自然法则筛选出来的肿瘤

1.1.2 第二肿瘤生物行为的二态性，与男性相关的肿瘤中多见高突变负荷的报道

1.1.3 第三与免疫检查点疗效相关的性别行为偏好，比如男性具有更多的烟草暴露，更多的紫外线暴露（女性比较注意防晒），两者都是高突变负荷肿瘤的危险因素

1.2 该研究通过从PubMed，MEDLINE，Embase和Scopus数据库中系统地检索了至2017年11月30日，接受免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的随机对照试验报道，评价男性和女性免疫检查点抑制剂的疗效（以logHR来衡量）差异。使用随机效应模型计算了男性和女性的汇总HR及其95%可信区间CI。

1.3 Meta分析中总共纳入11351例晚期或发生转移的癌症患者，其中男性7646例（67%），女性3705例（33%），黑色素瘤患者3632（32%），非小细胞肺癌3482（31%）。与对照治疗相比，用免疫检查点抑制剂治疗的男性患者的合并总体生存HR为0.72（95%CI 0.65-0.79）；女性为0.86（95%CI：0.79-0.93）（图2）。用免疫检查点抑制剂治疗的男女患者之间疗效存在显著差异（p = 0.0019）。

1.4 该荟萃分析由此得出结论，男性患者湘桂女性患者从免疫检查点抑制剂中获益的程度更大

Association of Patient Sex With Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors and Overall Survival in Advanced cancers Systematic Review and Meta-analysis。JAMA Oncol. Published online January 3, 2019.

One 2019年 1月Jama oncol发表了一项目的和方法相同的荟萃分析，通过对截止到2018年10月份发表的23项随机临床研究， 9322例晚期恶性肿瘤病例（包括4399例女性）的分析，得出截然相反的结论。不同性别之间从CPI治疗中的临床获益程度并没有显著统计学差异。An overall survival benefit of immunotherapy was found for both men (hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.69-0.81; P < .001) and women (HR, 0.77; 95% CI, 0.67-0.88; P = .002).

Two 在背景部分，该文章引述 Conforti et al,lancet oncol 的文章，并指出该分析存在一些limitations ：首先该荟萃分析仅包含了部分免疫检查点抑制剂（纳入了ipilimumab，tremelimumab，nivolumab或pembrolizumab），第二，在Conforti的发表之后，有许多新的临床研究数据，包括了更广泛的对女性人群的疗效分析数据相继发表，可以纳入重新评估中。然后声称在分析中， used a more contemporary and comprehensive literature search strategy

1 JAMA oncol对出现这一截然相反结果的解释

1.1 第一：Conforti研究中纳入的3想研究被排除，38. Robert C, Schachter J, Long GV, et al.; KEYNOTE-006 Investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi:10.1056/ NEJMoa1503093 39. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11): 1558-1568. doi:10.1016/S1470-2045(16)30366-7 40. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8): 711-723. doi:10.1056/NEJMoa1003466 这三项研究是在不同的免疫抑制剂安做比较，排除后，Jama的分析更专注于比较性别对于接受CPI 或者非CPI 治疗的效果影响；

1.2 第二，相比Conforti的研究，JAMA ONCOL 研究中纳入了atezolizumab治疗NSCLC的三期临床（OAK lancet 2017），该项研究样本量达到850，并且分析了男性（HR 0.79）和女性患者（HR 0.64）的获益程度。该大样本研究对最终汇总分析的HR值产生了较大影响。

1.3 第三：继Conforti的研究完成数据检索分析之日起（inclusion），相继有几项大样本一线联合方案的临床研究得以发表，包括KEYNOTE 189，该研究中纳入了 363例男性和253例女性患者，并且亚组分析提示女性享有更大的OS 获益（HR 0.29 vs HR 0.70）；在Checkmate 214（比较nivolumab 联合ipilimumab vs sunitinib 用于mRCC一线）的研究中，同样发现女性对比男性拥有更大的获益（HR 0.52 vs HR 0.71）。NSCLC 一线鳞癌KEYNOTE 407中，也显示了同样的女性“性别优势（HR 0.42 vs HR 0.69）；这几个大样本随机对照研究的纳入改变了整个meta 分析的最终结果。

1.4 该分析有几个局限性。首先，它依赖于已发表的临床试验亚组HR，而不依赖于个体患者水平数据。其次，残留的混杂是可能的，因为性别以外的差异有可能影响免疫疗法有效性和OS。第三，男性和女性之间的结果差异可能归因于其他因素（包括生活方式，合并症，自身免疫性疾病的发生率和其他因素的差异），这些因素在临床试验中是不明确的。第四，与所有临床试验一样，纳入研究存在具有nongeneralizable风险（所谓的疗效 - 效果差距），因为转诊偏倚和严格的排除标准，以及其他因素导致未保险人群低收入和少数民族人口的代表性不足。这些试验的Meta分析，与此前我们分析过的Conforti的分析相同，受到相同的限制。最后，在分析中，我们无形中排除了那些未对性别进行分层分析的研究，这也是偏倚可能产生的原因。

男性，女性，谁更能从免疫治疗中获益？这样再简单不过的问题，通过几乎相同的方法和数据分析角度，得出截然相反的结论。产生了两篇高分paper。令人莞尔之余还是颇有启迪的。免疫热潮助燃了许多有志青年，中年，中老年的研究热情。动辄基因组，转录组，免疫组库，microbiota。。。何不如，喝杯咖啡，看个文献，take a deep breath and think harder.

2019年05月02日

岱岱

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

了解了

2019年02月09日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

科学探索需要奇思妙想，亦包括试错纠错和不懈实践检验而波浪式前行、螺旋式上升。