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道听图说：免疫细胞路人甲的逆袭

2019年01月02日

作者：Vivian 微 lin

来源：“肺癌前沿”微信公号

Treg细胞的数量由树突细胞（DC）中的激酶Lkb1调节。 DC中Lkb1基因的条件性敲除导致过量的Treg细胞在多个器官中增殖增强，并抑制抗原特异性T细胞免疫。

与野生型DC相比，Lkb1缺陷的DC能够通过细胞 - 细胞接触增强Treg细胞增殖，上述作用涉及NF-κB/ OX40L通路的IKK /IKBα非依赖性激活。有趣的是，用大肠杆菌脂多糖处理野生型小鼠选择性地耗尽DC中的Lkb1蛋白，也能够导致Treg细胞扩增并抑制炎性损伤。 Lkb1的缺失不会明显上调DC上的促炎分子表达。因此，我们将Lkb1鉴定为DC中的调节开关，用于控制Treg细胞增殖稳态，免疫应答和耐受。

DC-specific deletion of Lkb1 leads to specific enlargement of Treg cell pool.

DC细胞的Lkb1 激酶缺失可能导致CD4+Foxp3+Treg扩增增强，破坏免疫稳态

Xiaoming Feng, et al. Nature Communicationsvolume 9, Article number: 5298 (2018)

这项研究证明了通过基因敲除或者LPS（大肠杆菌脂多糖诱导的蛋白质消耗）获得的Lkb1的缺陷，在稳态或炎性条件下增强Treg细胞扩增。

我们的研究定义了OX40L-OX40相互作用在促进由Lkb1缺陷型DC驱动的Treg细胞增殖中的作用。 Lkb1缺陷的DC的OX40L表达上调是中度的，但它对Treg细胞增殖具有显着影响，阻断Ok40L能够降低Lkb1缺陷的DCs介导的T reg细胞增殖，其程度与阻断CD80和CD86相似，后者是Treg细胞增殖的强刺激物。

Lkb1-deficient DCs promote Treg cell expansion through the OX40L-OX40 axis

STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant LUAC

LKB1 loss 与免疫治疗的疗效负相关性在此前MD Anderson Heymach 团队的一项研究中已经街头巷尾皆知。

STK11/LKB1 与KRAS 共突变患者(KL)表现出更差的ORR （SU2C队列 ORR 7.4%，CM057队列 0%）

STK11/LKB1 与KRAS 共突变患者(KL) PFS OS 更短

STK11/LKB1 缺失在PD-L1阴性中高位TMB病人中富集。

STK11/LKB1 loss，TMB I/H, PD-L1 negative，DC，Treg proliferation. 总觉得这是一张隐形的网络，或许有一天，有人有“魔法棒”可以 connecting the dots，让我们看到一个更有趣的图景。

hyperprogression 免疫检查点超进展的可能机制

免疫检查点抑制剂与巨噬细胞的相互作用（FC段与FCγRIIb）可能是导致PD-1抑制剂引起的超进展现象，肿瘤部位 CD163+CD33+PD-L1+ TAM（肿瘤相关性）巨噬细胞浸润。

该文章对机构中187例接受ICI治疗的NSCLC 患者进行研究，发现25.7%定义为超进展，远远高于既往报道的9%。需要注意的是，在这篇文章中定义的超进展：1）在2个月内出现治疗失败；2）基线到第一次影像学评估时靶病灶增大超过50% 或者出现至少两个新病灶； 3）第一次影像学评估时，在新的器官出现病灶扩散；4）在治疗的前2个月出现ECOG评分大于2分。满足以上情况中的任何3想即可判断为存在超进展。（在讨论时，作者认为这种评价方法有可能过高估计HP出现的频率）。

在患者的临床前标本中发现出现HP的患者标本中存在CD163+CD33+PD-L1+ 上皮样巨噬细胞浸润，在PDX模型中使用 anti-PD-1治疗发现通过对M2巨噬细胞的募集，明显刺激肿瘤细胞增殖。

有没有什么办法把这些巨噬细胞干掉？