作者单位：天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科
近年来，肿瘤免疫治疗在血液肿瘤领域取得了非常显著的进展。双特异性抗体和CAR-T相似，作为T细胞靶向肿瘤的方法正引起越来越多的关注。2018年12月1-4日，第60届美国血液学年会（ASH）将于美国·圣地亚哥隆重召开。毫无疑问，双特异性抗体及CAR-T也是今年ASH上的亮点，多项研究结果相继公布。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科张会来教授，针对一项CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期研究的中期结果（Abstract 399）进行了精彩点评，详情如下。
现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液专委会委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等
以第一或通讯作者在Blood、Oncotarget、Leukemia&Lymphoma、Medical Oncology等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科，主治医师，肿瘤学博士；
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究；
主持国家自然科学基金一项，参与多项国家及省部级课题，发表SCI文章十余篇；
获2017年天津医科大学肿瘤医院青年医师讲课大赛二等奖；
2018年淋巴瘤青年医师病例演讲大赛北区冠军，全国冠军；
2018年CSCO35位35岁以下最具潜力青年肿瘤医生。
Abstract 399：CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出临床疗效：I期研究的中期安全性和有效性结果
背景
Mosunetuzumab是一种CD20/CD3双特异性抗体，通过同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，重定向内源性T细胞以杀死恶性B细胞。我们报告了一项正在进行中的评估Mosunetuzumab在复发/难治性B细胞NHL患者中疗效及安全性的多中心I/Ib期研究（NCT02500407）。
方法
患者接受静脉注射Mosunetuzumab，具体分组如下：A组，每周期第一天给予Mosunetuzumab，21天为一周期（C）；B组，在C1的D1，D8和D15给予递增剂量的Mosunetuzumab，然后在后面周期的第一天给予固定剂量，最多应用17个周期。主要的疗效指标是基于剂量限制性毒性（DLT）的最大耐受剂量（MTD），耐受性，药代动力学（PK）和最佳客观反应率。
结果
截至2018年4月13日，98例患者接受了Mosunetuzumab（55例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）/转化滤泡性淋巴瘤（trFL ），29例FL，3例套细胞淋巴瘤（MCL）;其他NHL11例;表1）。A组治疗的中位时间为81天（范围8-162天），B组为68天（范围1-306天）。26例仍在治疗中，18例完成治疗，其中10例仍在随访中。54例（55％）患者停止治疗，43例疾病进展（44％），5例撤销知情（5％），2例不良事件（AEs）（2％），2例更换抗癌药物（2％），1例由医生决定中止治疗（1％）及1例死亡（1％; 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）。A组中33例患者递增剂量高达2.8mg，B组剂量1.0/2.0/13.5mg（C1D1/C1D8/C1D15；后续剂量= C1D15剂量; n = 65）。6例患者发生DLT：2例中性粒细胞减少症（均为4级），1例细胞因子释放综合征（CRS; 2级），1例肝转氨酶升高（4级）和肝性脑病（3级），1例低血压（3级）和1例贫血（3级）。两组均未达到MTD。即使B组中测试剂量较高，两组的安全性也相似（表2）。大多数治疗后出现的AE发生在第1周期。CRS是最常报告的与药物相关的AE；发生在21/98（21％）患者，大多数发生在第一剂。所有CRS病例均为1-2级。≥3级的AE发生在51/98（52％）患者中，其中22/98（22％）被认为与治疗相关。在13/98（13％）患者中观察到≥3级治疗引起的中性粒细胞减少症。仅报告了一例与治疗相关的≥3级神经毒性（3级肝性脑病）。1例患者死于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，可疑EB病毒感染，考虑与治疗相关；1例患者给药后26天死于肝功能衰竭，考虑与治疗可能相关。Mosunetuzumab的半衰期为6-11天。Mosunetuzumab在剂量≥1.2mg时表现出抗肿瘤活性（图1）。在接受≥1.2mg剂量的患者中，66例患者（18例FL，39例DLBCL/ trFL和9例其他NHL）至少进行了3个月的随访，被认为具有疗效可评估性。在27/66（41％）可评估的患者中观察到客观缓解，包括11/18（61％）FL和13/39（33％）DLBCL/trFL。18例（27％）有完全缓解（CR），包括50％（9/18）的FL和21％（8/39）的DLBCL/trFL。在CD20单抗治疗耐药及靶向CD19 CAR-T治疗后复发的患者仍能观察到疗效。所有获得CR的患者在中位随访372天（范围95-690天）仍然保持CR状态。
结论
Mosunetuzumab在复发难治B细胞NHL中显示出临床活性。相较于目前标准的抗淋巴瘤疗法，Mosunetuzumab的安全性良好，大多数AE级别低且易于管理。Mosunetuzumab单一疗法在FL和DLBCL中显示出有前景和持久的疗效。
评论
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类临床表现及免疫表型具有高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤。在免疫化疗时代，超过一半的患者可以得到治愈，但仍有30-40%的患者复发难治，预后较差。在一线治疗后12个月内复发的患者预后更差，3年PFS仅23％。而FL尽管应用了利妥昔单抗为基础的方案治疗，仍有20％的患者在治疗后2年内复发，预后欠佳[1]。越来越多的研究证实了以T细胞为中心的肿瘤免疫治疗的效果。
一种T细胞治疗方法即CAR-T治疗是将患者的免疫T细胞加上一个能够识别并杀死肿瘤细胞的肿瘤抗原受体，体外扩增后回输到患者体内，利用病人自身的系统来清除癌细胞。2017年，FDA批准了两种CAR-T细胞产品上市，即Tisagenlecleucel和Axicabtagene Ciloleucel，分别用于治疗儿童和年轻人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。Axicabtagene Ciloleucel在复发难治大B细胞淋巴瘤真实世界中的研究（Abstract 91）[2]，截止到2018月6月30日，165名患者接受了Axicabtagene Ciloleucel细胞治疗，≥3级的CRS及神经毒性7%和31%，除了肿瘤进展之外，3例患者在接受Axicabtagene Ciloleucel治疗后死亡（一例HLH，一例念珠菌病，一例感染性休克）。在30天的ORR为79%，CR为50%；100天的ORR为59%（CR49%，PR10%）。Tisagenlecleucel也于2018年5月1日被FDA批准用于治疗二线治疗失败的DLBCL、TFL和高级别B细胞淋巴瘤。Schuster等报道了宾夕法尼亚大学的28例复发难治NHL的治疗结果，在中位随访28.6个月时，DLBCL组ORR达50％，CR为43％[3]。
T细胞治疗的另一种方法（双特异性抗体）是使用双特异性分子重新定向内源性T细胞来识别并杀伤肿瘤细胞。目前已经批准上市了2个双特异性抗体，Catumaxomab能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T细胞表面受体CD3，Blinatumomab则可以同时结合CD19和CD3。两者都是通过激活并召集杀伤性T细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。
在I期临床试验中，Blinatumomab在复发难治的NHL中显示出抗肿瘤活性，当剂量为60μg/m2/天（n = 35）时，ORR为69％，CR率为37％，中位DoR为404天。FL患者的ORR最高，为80％，其次是MCL患者为71％，DLBCL患者为55％[4]。在Blinatumomab的I期研究中经历的大多数不良事件是轻度至中度的，并且是可逆的；神经系统事件是可逆的，并且在有限数量的病例中使用了地塞米松或治疗中断[5，6]。激素可以限制T细胞的增殖，但对Blinatumomab的治疗效果没有影响[6]。在一项Blinatumomab治疗复发难治DLBCL的II期研究中，在一个Blinatumomab周期后，23名可评估患者中ORR为43％，CR为19％[7]。此外，Blinatumomab在成人复发难治侵袭性B细胞NHL的ORR为37%，CR为22%（abstract 400，NCT02910063）[8]。
Mosunetuzumab是一种CD20/CD3双特异性抗体，通过选择性地靶向B细胞表面抗原CD20，同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。在本研究中，在41％可评估的患者中观察到客观缓解，包括61%FL患者和33％DLBCL/trFL。而且在CD20单抗耐药及CAR-T治疗后复发的患者中仍能观察到疗效。与Blinatumomab 2个小时的半衰期相比[9]，Mosunetuzumab的半衰期为6-11天。所有获得CR的患者在中位随访372天时（范围95-690天）仍然保持CR状态。
在这个令人兴奋的免疫疗法时代，无论是CAR T抑或是双特异性抗体在复发难治淋巴瘤中都取得了令人鼓舞的结果。CAR T及双特异性抗体在作用机制上各有千秋，但也具有一些相同的优势，比如：非MHC依赖性及肿瘤的特异性。与ALL中的惊人结果相比，CAR-T和双特异性抗体在NHL患者中的结果略显逊色。除了进一步探索疗效，降低副作用，我们还需要更加深入地了解两类疗法的优势，以便更好地管理和排序两种治疗方案。
[1]Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015; 33:2516–22.
[2] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper114152.html
[3] Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas.N Engl J Med. 2017;377(26):2545-2554.
[4] Goebeler ME, Knop S, Viardot A, Kufer P, Topp M, Einsele H, et al. Bispecific T-cell engager (BiTE) antibody construct blinatumomab for the treatment of patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase I study. J Clin Oncol 2016;34:1104–11011.
[5]Topp, M. S. et al. Phase II trial of the anti‑CD19 bispecific T cell‑engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B‑precursor acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol.2014; 32:4134–4140.
[6]Topp, M. S. et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B‑precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single‑arm, phase 2 study. Lancet Oncol.2015;16:57–66 .
[7] Viardot A, Goebeler ME, Hess G, Neumann S, Pfreundschuh M, Adrian N, et al. Phase 2 study of the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody blinatumomab in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2016;127:1410–1416
[8] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper112280.html
[9] Klinger, M. et al. Immunopharmacologic response of patients with B‑lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell‑engaging CD19/ CD3‑bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood 2012;119:6226–6233.
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