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刘红教授：乳腺癌剂量密集化疗，从作用机理到精准应用

2018年11月12日

作者：刘红教授

来源：肿瘤资讯

乳腺癌剂量密集方案vs标准剂量方案，孰优孰劣、如何应用这些问题，自乳腺癌化疗方案出现后，许多业界大咖便提出了相似的问题，并且进行了大量相关的基础和临床研究。目前，已有充分的研究证据支持剂量密集化疗；相比于标准剂量方案，可以显著改善DFS和OS。剂量密集方案已被国内外指南作为优选推荐方案之一。在临床实践中，如何精准选择适用人群，如何合理使用支持治疗以保证患者的获益最大、风险最小，这是我们值得思考的问题。

刘红

教授

主任医师、博士生导师

天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员
中国抗癌协会学术部副部长
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委

先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位
分别于1999年和2007年公派赴日本久留米大学和美国M.D.Anderson Cancer Center进修学习

剂量密集型化疗的理论基础

30年前，Norton教授对人类乳腺癌细胞 Gompertzian模型的研究发现，肿瘤生长初始阶段，癌细胞增殖较快，但肿瘤增长到一定体积时，癌细胞增殖会逐渐减慢。化疗药物杀伤癌细胞的速度与癌细胞增殖速度呈正比，肿瘤体积缩小的速度与癌细胞再增殖的速度成正比。也就是说，如果肿瘤体积缩小较快，但瘤内仍存残留癌细胞，那么这些残留癌细胞将会以更快的速度再生长至原来的体积。通过缩短给药间隔可以有效控制癌细胞的再生长。因此，使用剂量密集型给药方案，可以杀伤更多的癌细胞。这些基础研究的实验结果为乳腺癌剂量密集化疗方案的相关临床试验提供了转化研究思路。

1997年，Norton教授的综述较早地、系统性地阐述了这一问题，并提出了关于剂量密集方案的三种不同方法：

1. 提高每周期药物剂量

2. 缩短治疗周期间隔时间

3. 序贯用药

20年前能提出如此的想法并影响到现在的治疗方案选择，确实是非常伟大的。临床医生一直在探索以上方法的不同疗效，相关研究的结果改变了乳腺癌临床实践指南，同时也影响着目前临床治疗方案的选择。

CALGB 9741研究结果改写NCCN指南

2003年，CALGB 9741临床试验结果发表，证实含蒽环紫杉类的每2周一次剂量密集化疗方案较每3周一次的标准化疗方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌辅助化疗，显著改善患者的DFS（RR=0.74；P=0.10）和OS（RR=0.69；P=0.13）。剂量密集方案对比常规方案的4年DFS分别为82%对比75%。依据这一循证医学证据，自2005年至今，NCCN乳腺癌临床实践指南一直将含蒽环紫杉类的剂量密集化疗方案作为乳腺癌新辅助/辅助化疗方案的优选推荐之一。《NCCN 乳腺癌临床实践指南》的具体推荐为：AC序贯P剂量密集方案，蒽环类+环磷酰胺共4周期；紫杉醇共4周期。（注：所有周期均需应用粒细胞集落刺激因子支持。）

EBCTCG荟萃分析进一步证实了蒽环紫杉类剂量密集方案的临床获益

2017年12月的圣安东尼奥乳腺癌大会上，牛津大学Richard Gray教授报告的全球早期乳腺癌临床试验协作组 (EBCTCG)荟萃分析显示，与每3周的标准化疗方案相比，缩短化疗周期的间隔时间或序贯应用蒽环类药物和紫杉类药物，可显著降低早期乳腺癌的复发和死亡风险。该项分析纳入含蒽环紫杉类化疗的相同剂量密集（2周）对比标准（3周）方案的7项临床试验（10004例患者，2240例乳腺癌复发，1481例乳腺癌死亡），同时对比序贯和同步蒽环联合紫杉类的化疗（11533例患者，2773例乳腺癌复发，1711例乳腺癌死亡）。主要研究终点为至复发和乳腺癌死亡时间。结果显示，与每3周方案相比，每2周化疗的10年疾病复发风险降低17% [率比(RR)=0.83 (95%CI 0.76-0.91) ，p=0.00004] ；10年乳腺癌死亡风险降低3% [16.7% vs 19.7%：RR=0.85 (95%CI 0.76-0.95) ，p=0.003] ；OS也观察到改善 [RR=0.86 (95%CI 0.78−0.95) ，p=0.003] 。此外，序贯对比同步紫杉类联合蒽环化疗，也显著降低疾病复发风险达14% [RR=0.86 (95%CI 0.79-0.93) ，p=0.0001] ；10年乳腺癌病死率降低2.3% [19.2% vs 21.5%: RR=0.87 (95% CI 0.79-0.96) ，p=0.005] ；OS同样显著改善 [RR=0.85 (0.78−0.94) ，p=0.0008] 。这一结果适用于所有接受化疗的早期乳腺癌患者。所有临床试验中，剂量密集化疗15%的复发风险降低在ER阳性和ER阴性患者中是一致存在的，也不随其他疾病或患者特征如年龄、HER2状态、淋巴结状态、肿瘤大小和分级等而改变。研究结果同时显示，给予造血性生长因子支持，剂量密度化疗并不显著增加毒性。这一荟萃分析结果进一步证实了含蒽环紫杉类剂量密集（2周）方案的临床获益。

中国指南关于剂量密集化疗的推荐

目前，中国版乳腺癌诊疗指南已经将剂量密集AC-P 方案作为可选方案之一进行推荐。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》（2017版）中关于辅助化疗的方案包括剂量密集AC-P方案，并将含紫杉和蒽环类的剂量密集方案作为三阴性乳腺癌的优选化疗方案。同样，《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（2017 版）也指出，基于CALGB 9741临床试验的结果，剂量密集AC-P方案可用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。

临床实践中，如何精准应用剂量密集型化疗

在临床实践中，推荐患者选择剂量密集（2周）方案有双重优势，一方面疗效更好，另一方面可以缩短化疗时间，既往的辅助化疗通常需要6个多月，但采用剂量密集型方案，应用4个月即可。但目前有些医学中心还是采用每3周方案治疗，较少采用每2周方案，主要是对不良反应的担心和对获益的不确定性。EBCTCG这一大样本分析的结果提示，这些担忧是没必要的，更密集的治疗在所有人群中都是有更好的获益的。在EBCTCG荟萃分析发布的同时，一些评论专家指出，“事实上，美国很多肿瘤科医生已经在应用剂量密集方案治疗乳腺癌。该研究的亮点在于，可以缩短用药时长，同时还能增加获益。即使在当下，我们探讨更多的是免疫治疗，但我们仍应该将化疗做到更好，使患者更耐受。”

目前，我们难以涉及相关的临床试验再去探索剂量密集化疗方案的不良反应。回顾既往关于剂量密集化疗方案的研究结果发现，含蒽环紫杉类剂量密集化疗方案出现3度及3度以上骨髓抑制的比例较高，出现非血液学毒性的发生率更高，最常见的为乏力、骨骼肌疼痛和感染。在临床实践中，选择使用含蒽环紫杉类剂量密集化疗方案的患者，通常在第1周期剂量密集AC方案化疗结束后的3～4天，出现严重的中性粒细胞减少等骨髓抑制。因此，在化疗过程中，应该积极及时的应用粒细胞集落刺激因子的支持治疗，以帮助患者在下周期治疗前恢复至正常水平，从而不延误下周期化疗。此外，还应该积极采用预防措施，预防剂量密集化疗方案所致的血小板减少、肝功能损伤和胃肠道反应等。

作为临床医生，我们要根据患者的特征，选择性的向合适的患者推荐剂量密集化疗方案。如对于一些三阴性或高危的患者，若一般情况较好，可以首选推荐剂量密集型化疗，但在治疗过程中，需要密切监测化疗不良反应并通过积极支持治疗改善患者症状。在治疗过程中，患者如果出现非常严重的骨髓抑制和胃肠道反应，也可以转为标准三周化疗方案。

总结和展望

目前，已经有足够的证据支持剂量密集型化疗对比标准化疗，可以显著改善疗效，这一方案也被国内外指南强烈推荐，在某些类型的患者中，已经推荐作为优选方案。但临床上在应用剂量密集型化疗时，仍需要给予积极支持治疗，预防严重并发症的发生。未来，期待更多临床试验能探索出毒性低、耐受好、疗效佳的剂量密集化疗方案，造福每位乳腺癌患者。

参考文献

1. Norton L. A Gompertzian model of human breast cancer growth. Cancer Res. 1988;48(24 Pt 1):7067-71.

2. Norton L. Evolving concepts in the systemic drug therapy of breast cancer. Semin Oncol. 1997;24(4 Suppl 10):S10-3-S10-10.

3. Citron ML, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21(8):1431-9.

4．Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: An EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials. 2017 SABCS, abstract GS1-01.

2019年11月23日

徐圆

当涂县人民医院 | 肿瘤科

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