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晚期肾癌领域的搅局者

2016年02月26日

来源：大叔快评

1. 肾细胞癌是一个非常狭窄的治疗领域，曾经都以罕见病来对待，全球每年大约有33.8万新诊断肾癌患者，中国的新诊断病例大约4万。但是，晚期肾细胞癌，是临床研究的沃土，各种作用机制的药物，都曾经在晚期肾癌上做过研究，近10年来也取得了不错的成果，多靶点抑制剂、mTOR抑制剂、VEGFR 抑制剂和PD1抑制剂均有斩获，满足了未被满足的医学需求（拗口，英文是 unmet medical needs），从而刺激了各大制药企业在这个领域的研发投入。自2005年起FDA已经批准了7种药物用于治疗晚期肾癌，中国CFDA批准了4个。按批准时间，大叔例举在这里供各位参考。

• 多吉美（索拉非尼，Sorafinib）拜耳生产2005年FDA批准， 2006年1月CFDA批准

• 索坦（舒尼替尼，Sunitinib）辉瑞生产2005年FDA批准，2007年10月CFDA批准

• 安维汀（贝伐珠单抗，Bevacizumab），罗氏生产，2009年FDA批准（与 a-干扰素联合使用），中国没上市（考虑到专利过期等问题，预计中国不会有适应症）

• 替西罗莫司（Torisel，Temsirolimus），辉瑞生产（前惠氏研发），2009年FDA批准，中国没有上市。

• 飞尼妥（依唯莫司，Everolimus），诺华生产，2009年FDA批准，2013年中国CFDA批准

• Votrient（培唑帕尼，pazopanib），诺华生产（GSK交换给诺华），2009年FDA批准，CFDA还没有批准

• 英立达（阿昔替尼，axitinib），辉瑞生产，2012年FDA批准，2015年4月中国CFDA批准。

2. 看到这里，是不是有点意思，辉瑞有3个，诺华有2个，手上好牌多了，也很烦恼，不知道怎么玩了，但总归比没有强。另外，FDA批准的时间和中国批准的时间差别很大，一般在3-5年左右，这个嘛，大叔个人认为，与每家公司研发/注册策略有关，与中国团队的能力有关（对内与司令部的沟通，对外与CFDA以及所在领域专家的沟通）。

3. 2015年又有两个搅局者也冲了进来，继续添砖加瓦，预计2016年美国会有9个治疗肾癌的靶向药物。大叔，以2015年11月同期发表在NEJM上的两篇论文，开讲。

第一个，PD-1抑制剂（opdivo，nivolumab），CheckMate 025 研究，先非常严谨地描述一下，

CheckMate 025研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，以既往已经治疗过的821例晚期肾透明细胞癌患者为研究对象，患者随机接受标准依维莫司治疗或PD-1抑制剂nivolumab治疗。最新结果显示，nivolumab组的OS期较依维莫司组显著延长（25个月对19.6个月，P=0.0018）。的确，这是目前唯一一项Ⅲ期临床研究证实采用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的免疫疗法较标准治疗能使经治晚期肾细胞癌患者获得OS获益。nivolumab组较依维莫司组有更高的客观缓解率（ORR）（25%对5.4%，P＜0.0001），两组的部分缓解率分别为24.1%和4.9%，完全缓解率分别为1%和0.5%，疾病稳定率分别为34.4%和55.2%。在不良反应方面，与依维莫司组相比，nivolumab组3~4级治疗相关不良事件的发生率更低，因治疗相关不良反应而停药的患者比例也更低，治疗安全性较好。基于该研究令人振奋的结果，FDA授予nivolumab为晚期肾细胞癌的突破性治疗资格（breakthrough therapy）。看到没有，CheckMate 025 研究是以OS做为首要终点（primary endpoint），而不是传统设计的PFS，为什么这样设计呢？请问高手Mozter教授。如果用PFS做首要终点，CheckMate 025研究就挂了，不信看图, 4.6 个月vs.4.4个月，您觉得会赢吗？

现在，隆重推出偶像级人物，Robort.J.Motzer教授，全球肾癌领域的大侠，来自纪念斯隆凯特林癌症中心，他操刀的注册临床研究，没有失过手，索坦的注册临床研究（NEJM发表），Votrient 的注册临床研究（COMPARZ 研究， NEJM发表）,和上述的CheckMate 025（NEJM发表），正可谓肾癌临床研究的"金手指”，

Robort .J. Motzer 教授（图片来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center 官网）

第二个，Cabozantinib是一种可抑制MET、VEGF受体及AXL通路的口服小分子激酶抑制剂。METEOR 研究是一项随机Ⅲ期对照研究METEOR入组650例VEGFR-TKI耐药后的mRCC二线治疗患者，随机分为cabozanitib组和依维莫司组，以评估在VEGF耐药的肾透明细胞患者中VEGFR/MET双重抑制的治疗策略。结果显示，cabozanitib组的中位PFS期（独立中心放射学评估）较依维莫司组显著延长（7.4个月对3.8个月，P＜0.001），ORR显著更高（21%对5%，P＜0.001），中位OS期有延长趋势（HR 0.67，P=0.005）。METEOR研究结果表明cabozanitib有望改变临床实践，成为晚期肾细胞癌二线或后续治疗的潜在新治疗选择。大叔，个人不太看好cabozantinib，多一个不多，少一个不少，就是个nice to have。

4. 至此，各位看官，有没有发现，这两项研究都是以Everoliums做对照，而且都赢了，唉，群殴也不带这么玩的。

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