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【2018 ESMO】肝癌转化研究报道解读与点评（一）

2018年10月22日

点评：郑振东沈阳军区总医院肿瘤科
翻译：李高

来源：肿瘤资讯

2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）在德国-慕尼黑盛大举行。ESMO会议作为欧洲肿瘤学专业最具影响力的年度会议，一直致力于推进肿瘤医学专业的发展，以多学科的方法来促进癌症的治疗和护理。本人一直致力于肝癌肿瘤标志物的临床转化研究，有幸参与今年的ESMO盛会，在会场进行交流学习的同时，就肝癌干细胞分子标志物进行了更为深入的学习。现对相关报道进行解读与点评，与广大医务工作者和肿瘤科研工作者分享本次盛会的成果。

李高

硕士研究生

沈阳药科大学临床药学专业硕士研究生；主要研究方向为临床药物治疗学、抗肿瘤药物研究与应用及肿瘤耐药机制的研究；以第一作者发表中文文章1篇，导师：沈阳军区总医院郑振东主任

700P： WEE1分子——肝癌干细胞的潜在标志物

背景

肿瘤干细胞是一类具有自我更新、高致瘤性、分化潜能、高度耐药等特征的恶性肿瘤细胞群，其被认为介导了肿瘤的治疗抵抗及复发转移，常规化疗药物及以索拉菲尼为代表的靶向药物均对肿瘤干细胞无杀伤作用。从表观遗传学角度鉴定分析肿瘤干细胞生物标志物是目前的研究热点。WEE1分子属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，越来越多的研究表明该基因的活化在调节细胞周期进展，维持肿瘤细胞生存方面具有重要作用，然而WEE1分子在肝癌干细胞中的具体功能作用仍有待证实。

方法

使用WEE1 小干扰RNA（siRNA）转染人肝癌细胞系，进而通过多种经典的分子生物学方法如MTS、FACS、显微分析、实时PCR、蛋白印迹等对转染细胞的生长抑制、诱导凋亡、蛋白及RNA表达和细胞表型变化等进行研究。最后采用RNA测序技术对WEE1敲除后肝癌细胞的分子网络进行整体分析。

结果

敲除WEE1分子后，肝癌细胞的生长受到了显著抑制，而进一步分析显示多种因子参与了该过程，其中包括：CDK抑制因子p21的表达上调；AKT1、DK2、细胞周期蛋白B1、PARP1和GPAM表达下调，这些因子参与了细胞周期、细胞凋亡和脂质代谢等多个生物学过程。敲除WEE1分子后肝癌细胞的脂肪合成受到严重抑制进而导致脂肪积累大大减少，且肝癌细胞中多个与肝癌干性相关的基因表达明显减少，肝癌细胞成球及迁移能力减弱。动物体内实验也证实对移植人肝癌细胞的荷瘤鼠进行脂质体纳米颗粒包裹的WEE1 siRNA传递系统干预后，小鼠的肿瘤生长受到抑制，生存时间延长。

结论

上述研究结果表明，表观遗传修饰因子WEE1参与肝癌的脂质代谢和肿瘤干细胞表型维持，并且靶向抑制WEE1分子对肿瘤干细胞具有一定的杀伤作用，从而达到预防肿瘤复发的目的。

点评

郑振东

医学博士、研究生导师、教授

沈阳军区总医院肿瘤科主任，中国医科大学、大连医科大学、沈阳药科大学、锦州医科大学硕士研究生导师。从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作近20年，擅长乳腺、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗。常年致力于各种实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，擅长乳腺、呼吸道、胃肠道等恶性肿瘤的预防、诊断及治疗。主持科研立项9项，共计70余万元；获得省部级以上科研奖励10项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分；担任辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主任委员、辽宁省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员、辽宁省自然科学基金项目评审专家等40余项学术兼职。

众所周知，肝癌以化疗耐药及预后不良著称，是异质性强，死亡率较高的难治性恶性肿瘤之一^[1]。目前对于肝癌的治疗仍以传统化疗药物与索拉菲尼为代表的靶向治疗药物为主，治疗效果一般且耐药现象十分普遍。越来越多的证据表明，肿瘤细胞群中存在一种富集干性功能，可以自我更新的细胞，即肿瘤干细胞^[2]，其在肿瘤的复发以及治疗药物抵抗等方面起重要作用，直接针对肿瘤干细胞的治疗手段有望克服以往药物治疗的不足之处，为肿瘤患者带来更多的获益。本文作者针对WEE1分子进行研究，发现WEE1分子在肝癌细胞干性维持中的重要作用及其作为肝癌干细胞标志物的潜在价值，而靶向抑制WEE1分子有望通过杀伤肝癌干细胞来抑制肿瘤的发展，继而达到更佳的肝癌治疗效果。目前已有的WEE1激酶抑制剂adavosertib（AZD1775）已完成晚期实体瘤Ⅰ期试验3项，卵巢癌Ⅱ期试验1项，初步证实其抗肿瘤作用^[3]，同时还有四十余项临床试验正在如火如荼的进行。让我们期待WEE1激酶抑制剂的良好表现，希望它为更多的肿瘤患者带来福音。

参考文献

[1] Emilia Fransvea,Angelo Paradiso, Salvatore Antonaci, Gianluigi Giannelli. HCC Heterogeneity: Molecular Pathogenesis and Clinical Implications. Cellular Oncology , 2009 ,31 (3) :227-233.

[2] H Pandit ， Y Li ， II Robert. Identifying cancer stem cell (CSC) like characters in hepatocellular carcinoma (HCC) cells and their role in HCC recurrence. Journal of the American College of Surgeons, 2014 , 219 (4) :e173-e174.

[3] E Méndez ,CP Rodriguez ,M Kao ,SC Raju et al. A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research , 2018 :clincanres.3796.2017.