2018年10月20日星期六，在德国慕尼黑召开的2018 ESMO大会进入第二天，今天大会安排的结直肠癌交流内容中，笔者感觉最重要的、对临床实践影响最大的，就是壁报讨论-结直肠癌专场1中关于EGFR单抗使用的三个研究，简单解读如下：
3个EGFR单抗相关的研究信息及主要结果分别如下：
453PD – VOLFI研究-RAS野生型mCRC一线治疗mFOLFOXIRI/帕尼单抗（Pmab）对比FOLFOXIRI (1st-line mFOLFOXIRI + Panitumumab vs FOLFOXIRI treatment of RAS wt mCRC: a randomized phase II VOLFI trial of the AIO (KRK-0109).)
研究信息及结果
来自德国AIO研究组的VOLFI研究旨在比较mFOLFOXIRI + Pmab 对比FOLFOXIRI 一线治疗RAS野生型初始不可切除mCRC的II期随机对照研究，主要终点为ORR。96例患者入组，其中FOLFOXIRI+Pmab组63例；根据基线时对转移瘤可切除状态的评估，患者分为两个队列，队列1，初始判断为永远不可切除，共65例；队列2，初始不可切，但有机会获得二期切除，31例。结果显示在FOLFOXIRI基础上加以Pmab能显著增加ORR，提高二次切除率，详见下表及图。而且这种改善的趋势在右半结肠群体或BRAF突变群体中也存在。
点评
VOLFI研究带来的启示，首先，只要患者身体条件允许，在mCRC强化治疗的路上，看来没有最强，只有更强；其次，这种超强组合是以ORR为主要治疗目标的转化治疗的首选，尤其对那些“初始永远没有切除机会”的患者，能带来意外的收获，让部分患者绝处逢生，获得再次手术切除机会。从这个角度出发，我们今天回头看2016年ESMO指南的改变就更加有临床意义了，将既往的mCRC患者分组取消（组0~组3的分组法），而仅按身体条件分为“适合”或“不适合”治疗两组，“适合”者均建议高强度治疗，不让每一个患者丧失从高强度治疗中潜在获益的机会，按通俗的说法，这就是“一个也不能少”的积极态度。
当然，VOLFI研究发现的右侧肿瘤及BRAF图变亚群体患者也能从三药联合帕尼单抗中获益的现象，值得思考，一来，病例数比较少（18例和15例），偏倚的可能性比较大，结果中OR的95%CI非常宽也支持该说法，是否改变目前的实践，应该谨慎对待，正如会议现场，来自意大利被誉为“三药方法之父”的Falcone教授点评的，“对于RAS/BRAF野生型右半，或BRAF突变型mCRC，目前常规临床实践中还是不建议使用EGFR单抗，标准方案依然推荐FOLFOXIRI+/-贝伐单抗”。二来，VOLFI研究中体现出来的右半结肠mCRC也能从帕尼单抗得到ORR获益的现象，值得我们去思考，两个EGFR单抗是否真的完全一样？会否帕尼单抗在原发瘤部位“左右半之争”中的得到了豁免或受到的影响要小一些？事实上，Annals of Oncology 2017年发表的ESMO “左右半”特别文章中，荟萃分析显示，EGFR单抗在“右半结肠”中的ORR优势，也几乎全部来自EGFR单抗。这些现象值得进一步探索。
LBA22 – VALENTINO试验(RAS野生型mCRC患者FOLFOX+帕尼单抗一线治疗后FU/LV+帕尼单抗维持治疗对比单药帕尼单抗维持)的转化研究结果-患者的负性超级筛选（ Negative hyper-selection of RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients randomized to first-line FOLFOX plus panitumumab (Pan) followed by maintenance therapy with either 5FU/LV plus Pan or single-agent Pan: translational analyses of the VALENTINO study）
研究信息及结果
VALENTINO试验旨在探索RAS野生型mCRC患者FOLFOX+帕尼单抗（Pmab）一线治疗后FU/LV+帕尼单抗维持治疗对比单药帕尼单抗维持的疗效，主要终点为10月的PFS率。前期报告的结果表明，FU/LV+Pmab维持疗效由于Pmab单药维持，10个月PFS分别是59.9%对比49%，HR=1.51 [1.11-2.07]; p=0.009。本次研究的目的在于进一步探索EGFR单抗相关疗效影响因素的联合应用在优势人群筛选中的价值，研究者使用了一个称之为 PRESSING的标志物组合分析：ISH分析HER2/MET扩增, IHC +/- RNA-测序分析ALK/ROS/TRKs/RET融合, 新一代测序（NGS）检测 HER2/PI3K/PTEN/低频RAS突变, PCR检测MSI. 然后根据结果将患者分为PRESSING阴性（上述指标全部阴性）和阳性（上述任一个指标阳性）两个组。
整个研究229例中一共有189 RAS/BRAF野生型患者具有肿瘤组织可以行PRESSING分析，其中46例 (24%) 为PRESSING阳性，下表-1为主要终点PFS与原发瘤部位及PRESSING结果的关系。结果显示，在RAS/BRAF野生型肿瘤中，右侧原发瘤和/或PRESSING阳性者，单药Pmab维持治疗的效果最差。在合并分析中显示，右侧肿瘤和/或PRESSING阳性预示着“耐药型肿瘤”，而左侧肿瘤和/或PRESSING阴性预示着“敏感型肿瘤”，中位PFS分别为 8.1月和13.2月（HR=2.08 [1.47-2.93]; p<0.0001），详见图。本研究结论认为，结合原发瘤部位（左vs右）和PRESSING的标志物组合分析，能进一步排除对Pmab耐药的患者，从而富集敏感型患者。
表-1 原发瘤部位与PRESSING结果分层的PFS.
点评
mCRC肿瘤细胞中，大约1/3被认为是EGFR依赖型，这些肿瘤也会对EGFR单抗治疗产生应答，属于敏感型肿瘤，而如何筛选出这些人群，则是基础研究和临床实践中面临的重大课题，也是癌症精准医学的重要内容。从2008年KRSA、BRAF开始，到2013年的RAS，基于各种生物标志物的筛选，就是富集对治疗敏感的优势人群的一个过程，由于迄今为止，尚未找到EGFR单抗的确切靶点，这个筛选过程一直在做的就是排除无效的人群，因此，KRAS、RAS等这些标志物也就被称之为“负性标志物”。基于药物作用机制及前期发现，目前业界相信在EGFR通道上，各信号传导通路上的任何一个节点突变，都有可能对抗EGFR治疗疗效带来负面，因此，排除这些相关信号通路上的所有突变就成为工作的方向，目前主要集中在RAS-RAF-MEK-ERK以及PTEN-PI3K-AKT等信号通路上，经过多年基础及转化研究，目前业界一般认为除了RAS和BRAF以外，HER2、MET扩增，PTEN、PI3K突变，MSI-H等因素也会负性影响EGFR单抗的疗效，因此，本研究提出通过EXPRESS标志物组合检测来达到“超级负性筛选”的概念，毫无疑问这是往精准治疗又迈进了一步，现在的问题是检测成本及临床实用性问题，正如现场讨论嘉宾所质疑的，“从结果看，单纯使用原发瘤部位左还是右这个简单因素的划分，从治疗效果的预测来看，与繁杂的EXPRESS检测很相似，那么，临床实践中应该如何选择？”，但毫无疑问，从科学探索的角度，这一定是未来的方向。
454PD – 既往使用贝伐单抗对治疗的影响：帕尼单抗对比西妥昔单抗末线治疗KRAS野生型mCRC的ASPECT和WJOG6510G研究汇总分析（Influence of treatment with prior bevacizumab: A combined analysis of individual patient data from ASPECCT and WJOG6510G trial which compared panitumumab versus cetuximab in patients with wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer.）
研究信息及结果：ASPECCT研究 (III期，病例数1010, Price T, et al. Eur J Cancer 2016) 和WJOG6510G研究 (II期，病例数121，Sugimoto N, et al. ASCO-GI 2017) 均是标准治疗失败的KRAS第2外显子野生型mCRC患者，末线治疗中头对头对比帕尼单抗（Pmab）和西妥昔单抗（Cmab）疗效的随机对照研究，试验设计中唯一不同的是ASPECT研究中是单药使用两个单抗进行对比，而WJOG研究则是再次引入伊立替康联合单抗后进行对比。两个研究结果很一致显示，两个EGFR单抗疗效和毒性均很相似，没有统计学差异，本研究旨在做进一步的事后分析，探索既往使用贝伐单抗对疗效的影响。
既往使用过贝伐单抗符合条件的一共 374，其中Pmab组185 例 (ASPECCT研究126例; WJOG研究 59例) ，Cmab组189 (ASPECCT研究132; WJOG, 57). 除了Pmab组CEA水平较高外，两组间基线特征比较平衡。结果显示Pmab组的生存显著长于Cmab组（下图1），其中OS 分别为12.8月对比10.1月，HR=0.72 (0.58–0.90)，P = 0.0031; 即便在OS的多因素分析中，两个单抗的具体方案也是独立预后因素(调整后HR 0.69, 95% CI 0.54-0.87, p = 0.0013)（图2）.研究者认为这种差异背后的具体机制和原因尚不清楚，但两个单抗和EGFR的亲和力不同可能是个重要原因，基础研究显示Pmab与受体的亲和力要强于Cmab。
点评
RAS野生型mCRC，可以使用两大类靶向治疗，抗EGFR（西妥昔单抗，帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐单抗，其他小分子TKIs，如瑞戈非尼等），由于不能同时使用，就面临使用顺序问题，在经过FIRE-3和CALGB 80405两个大型研究的头对头对比，以及近年来发现的原发瘤部位“左右半”的影响，目前在一线治疗中的基本有了优化顺序，即左侧mCRC优选EGFR单抗，而右侧则优选抗VEGF治疗。而一直以来有一种怀疑，那就是如果把EGFR单抗放在VEGF单抗之后用，可能会使后者疗效受损，近几年一些小型研究佐证了这一担心（西妥昔单抗，PRODIGE 18研究/ESMO 2017 #477O，COMETS研究/EJC 2017，REVERCE研究/2018 ASCO GI #557; 帕尼单抗, SPIRIT研究/Clin Colorectal Cancer 2015）。但尚未有研究来探索过在末线治疗中该种治疗顺序带来的影响到底如何，以及同属EGFR单抗的帕尼单抗和西妥昔单抗是否有所不同。由于在前期研究中已经发现两个单抗疗效一样，而本研究的事后分析则显示，在既往接受贝伐单抗抗血管治疗的亚组人群中，帕尼单抗的疗效要优于西妥昔单抗，最可能的解释，就是既往贝伐单抗的使用，对后续EGFR单抗疗效的影响，在具体药物是不同的，帕尼单抗受到的负面影响可能要小于西妥昔单抗。结合VOLFI的发现，这些结果让我们不得不思考，这两个曾经认为可以互相替代的EGFR单抗，真的是一样的吗？也许我们应该来探究他们之间的差别了。
总结
本次壁报讨论中关于EGFR单抗的三个研究，再次肯定了EGFR单抗在mCRC治疗中的重要价值，同时让我们能更多的厘清临床实践中的很多问题，正如大会讨论嘉宾、前任ESMO主席、来自意大利的Ciadiello教授所总结的一样（最后一张ppt图）：EGFR是mCRC中的重要分子通路，通过各种分子检测筛选出来的EGFR依赖型肿瘤能从抗EGFR治疗中明显获益，因此，临床上为了优化EGFR单抗疗效，应该做到如下几点：更加精准和丰富的分子检测筛选，对于敏感性肿瘤（如RAS/BRAF野生型左半mCRC），需要慎重决策治疗顺序，应该更多的在一线治疗中使用EGFR单抗，在治疗中应用液体活检技术进行动态监测，早期发现癌细胞的分子进化来对应耐药，值得在末线治疗中尝试一线EGFR单抗的再引入，未来克服耐药的方向是开发新型EGFR单抗，或与其他靶向药物、免疫治疗联合等。最后，值得去探索两个EGFR单抗Pmab和Cmab之间的差异。
苏公网安备32059002004080号
