德国当地时间2018年10月19日，一年一度的欧洲肿瘤学领域盛会——2018年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会于慕尼黑盛大开幕，本次会议的主题为“确保获取最佳肿瘤治疗”。作为肿瘤学者的学术交流平台，ESMO始终致力于推动肿瘤医学专业发展，多学科合作共同寻求抗击肿瘤的有效治疗手段。
秦叔逵教授在ESMO2018 大会口头报告现场
自2013年《自然》（Science）杂志将免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首，今年10月，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了在肿瘤免疫治疗领域具有突出贡献的两位科学家。在肿瘤免疫治疗中，PD-1抑制剂作为当仁不让的“明星”，可谓掀起了免疫治疗的浪潮，可喜的是，我国在PD-1抑制剂的自主研发中也紧跟国际步伐，取得了骄人成绩。
德国当地时间10月21日中午，南京中医药大学附属八一医院秦叔逵教授在ESMO大会最新突破性进展专场口头报告了卡瑞利珠单抗（SHR-1210）二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究结果，这一振奋人心的成果引起了国际广泛关注及讨论。
研究背景·晚期肝癌二线诊疗面临瓶颈，免疫治疗大有可为
肝癌是中国4个特色肿瘤之一，中国肝癌的患者数量约占全球的60%。与欧美国家肝癌不同，中国约80%的肝癌源于HBV感染。同时，我国HCC在流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略手段、疗效及预后方面具有高度异质性，与欧美国家乃至日本HCC都存在明显不同。因此，我国HCC治疗不能生搬硬套欧美日的经验，必须基于中国人群取得高级别循证医学证据，从而制订完善的HCC诊疗规范，指导临床实践。
目前，全球范围内尤其在中国，晚期HCC的一线标准治疗药物较少且生存获益有限。一线治疗失败后，患者仍有较强生存愿望，但目前国内治疗选择极其有限，急需加强研究以满足临床需求。
近年来，免疫治疗的发展如火如荼，在肝癌领域，纳武利尤单抗CheckMate-040研究及帕博利珠单抗Keynote-224研究验证了PD-1抑制剂在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中的疗效及安全性。SHR-1210是由中国制药企业恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，可高效选择性地阻断PD-1与PD-L1结合，有效激发外周血单个核细胞（PBMC）扩增和干扰素释放，前期药理药效学实验显示其具有良好药物活性，并且SHR-1210在多瘤种研究中显示出良好抗肿瘤疗效。
受相关免疫治疗研究启发，秦叔逵教授及复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头开展了这项SHR-1210二线治疗晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究。
研究详情·SHR-1210二线治疗中国人群晚期HCC，疗效显著且安全性可控
研究方案
自2016年11月15日至2017年11月16日，全国13家研究中心共入组220例患者，纳入分析217例。研究纳入标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、Child-Pugh A或B（≤7）、至少有一个可测量病灶、ECOG为0~1分。
按照1:1的比例，随机分配患者接受SHR-1210 3 mg/kg q2w或 q3w治疗。对于HBV感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR ）及6个月的生存（OS） 率，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS及安全性。
研究结果
患者基线情况
在本研究中，患者中位年龄49岁，男性占90.3%，巴塞罗那（BCLC）分期C期的患者占94.9%，存在肝外转移的患者占81.6%，甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的患者占51.2%，而接受过二线及以上治疗的患者占25.4%，与其他同类药物研究相比，患者的基线情况更差。此外，同类药物研究中患者的HBV感染比例约占三分之一，而本研究入组患者的HBV病毒感染比例达83.9%。
主要研究终点
根据盲态独立中心评审（BICR）的评估结果，所有患者的ORR为13.8%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.0%及16.7%。在6个月OS率分析中，所有患者的6个月OS率为74.7%，q2w组及q3w组的6个月OS率分别为76.1%及73.1%。
次要研究终点
根据BICR评估，所有患者DCR为44.7%（95%CI，38.0%~51.6%），中位TTR为2个月（1.7~6.2个月），中位DOR尚未达到，仍有部分患者在缓解过程中[22/30（73.3%）]。所有患者中位TTP为2.6个月（95%CI，2.0~3.3个月），中位PFS为2.1个月（95%CI，2.0~3.2个月）。截至数据分析时，80例（36.9%）患者死亡，中位OS尚未达到。
在安全性方面，90.8%的患者出现了至少1次治疗相关不良事件（AE），3级及4级AE发生率为19.4%，严重不良事件（SAE）的发生率为9.7%，导致暂时停药的比例为13.8%，永久停药的比例为2.8%。
研究解读·SHR-1210治疗晚期HCC未来可期
秦教授在解读该项研究结果时指出，这项SHR-1210二线治疗晚期HCC前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究是全球范围内PD-1抑制剂二线治疗晚期HCC样本量最大的研究，其样本量大于CheckMate-040研究的182例及Keynote-224研究的104例。
从研究结果来看，本研究基本达到了预期研究目标，证实了在既往接受过至少一种系统治疗失败或不耐受的患者中，SHR-1210的疗效及安全性良好。秦教授表示，相较于国外同类药物研究，本研究患者合并HBV感染的比例更高，这更符合我国HCC患者的特点，是一项具有中国特色的肝癌研究。众所周知，HBV相关HCC的起病隐匿、患者肝功能更差、肿瘤发展更迅速且预后更差。本研究患者与同类研究的患者相比，其基线病情更复杂也更严重，所以，SHR-1210能够取得与同类研究相近的临床疗效（纳武利尤单抗ORR为14.3%，帕博利珠单抗ORR为16.3%）更显珍贵。
在安全性方面，SHR-1210的总体安全性良好，不良反应的发生情况与同类研究相似，不良反应可预期、可控制、可预防、可逆转。其中，本研究中反应性皮肤毛细血管增生症（RCEP）的发生率达66.8%，对于此，秦教授表示目前RCEP的发生机制尚不清楚，但临床观察发现RCEP仅发生在表皮，未见在支气管、食管及胃肠粘膜的RECP，无消化道出血风险。RCEP最常见的形态为小红痣，且随着治疗发展，红痣会逐渐消退，个别患者若出现局部摩擦出血，可通过局部处理给予处置。病理分析显示RCEP主要为毛细血管内皮细胞增生，同时，在SHR-1210联合阿帕替尼及SHR-1210联合化疗的研究中，我们发现RCEP的发生率大幅下降，仅约5%，推测可能与联用药物抗血管生成作用有关，所以本研究中虽然RCEP发生率高，但其安全可控。此外，研究发现RCEP的发生与临床疗效显著正相关，值得未来进一步研究探索。
秦教授在总结时指出，这项研究由其和任正刚教授共同牵头开展，是由中国学者自行设计、实施及完成的，研究成果的取得是全国13家研究中心精诚团结共同协作的结果，也是广大医生及患者辛苦付出共同努力的结果。SHR-1210治疗中国人群晚期HCC的疗效达到预期，足以与国外同类产品相媲美，且安全性良好，本次能够作为“新近突破性进展论文（LBA）”在ESMO大会做口头报告，更是对研究的认可及肯定。
“未来，与其他作用机制药物的联合用药将成为免疫治疗的主流方法，我本人与美国国家癌症研究所（NCI）肝癌专家组组长Ghassan Abou-Alfa教授共同牵头开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC全球多中心临床研究目前正在筹备中”，秦教授谈到，“期待未来研究顺利开展，让中国自主研发抗肿瘤药物为更多患者造福！”
秦教授在ESMO汇报后大会现场感言
这项研究是全球治疗晚期肝癌二线及以上的最大规模的临床二期研究，同时也是HBV相关晚期肝癌二线及以上治疗的最大规模的研究。一开始我们没有计划这么大的样本量，但是去年9月23号美国FDA批准了纳武单抗二线治疗晚期肝癌，我们深受鼓励，随即扩大了临床试验规模，最终217例可评价，仅有3例脱落。这是一项高质量的临床研究，删失脱落率只有1.36%。也得到了ESMO大会的认可，完全达到了我们的试验预期。这样的结果非常鼓舞人心，也为国内同道开展研究提供了有意义的借鉴。肝癌作为癌症之王，发病率高，治疗困难，预后较差，这种局面正在被改变，我们期望这一天早点到来。
任正刚教授点评
复旦大学附属中山医院
复旦大学肝癌研究所副所长
上海市肝肿瘤临床医学中心副主任
复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任
学术任职先后担任中华医学会肿瘤分会委员
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
上海市疾病预防控制中心肝癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会委员
《中华肝脏病杂志》、《肿瘤》、《药物流行病学杂志》编委
ESMO年会作为国际最高水平的肿瘤学会议之一，每年会公布对于临床实践有重要影响的研究结果，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期HCC前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究入选2018年ESMO大会口头报告，是对本项研究质量及结果的高度认可，同时也是对我国研究者开展相关临床研究的肯定及鼓舞。
该项研究以中国人群为研究对象，绝大多数患者为HBV感染，是一项符合我国HCC人群特点的研究，同时，也是全球范围内PD-1抑制剂二线治疗样本量最大的HCC研究。研究结果显示，卡瑞利珠单抗单抗二线治疗晚期HCC安全有效，作为我国自主研发的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗在肝癌治疗领域走在前列，期待未来其在我国肝癌治疗中发挥更大的作用！
卡瑞利珠单抗二线治疗HCC协作组成员单位列表
注：*本研究的Co-PI
苏公网安备32059002004080号
