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【JTO】肺癌新辅助治疗的现状和展望

2018年10月07日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年3月1-2日，FDA和IASLC组成多学科工作小组，进行新辅助试验设计研讨会。回顾既往肺癌新辅助治疗的经验，就新的治疗模式下，如靶向治疗和免疫治疗，新辅助疗效评价等多个问题展开讨论。

背景

临床实践中，对于可切除的局部晚期肺癌，新辅助化疗是可接受的治疗策略，但新辅助靶向治疗或免疫治疗的意义尚未明确。2018年3月1-2日，FDA和IASLC组成多学科工作小组，进行新辅助试验设计研讨会，回顾既往肺癌新辅助治疗的成绩，讨论能否从其他瘤种中借鉴新辅助治疗经验，制定病理切除标本的评估标准，探讨病理缓解能否预测长期疗效，并讨论新治疗模式等疗效评估。随着免疫治疗和靶向治疗在局部晚期或转移性肺癌中的应用，及观察到的初步疗效，新辅助治疗试验设计和执行越来越重要。讨论组一致认为必须统一新辅助治疗的适应症、疗效评价标准和疗效终点指标。试验必须提供足够的数据以评估病理缓解能否预测生存。监管部门的早期参与对于评估新辅助治疗能否作为药物加速或有条件的批准异常重要。新辅助治疗为提高治愈率提供了独特的机会，可以在较短的时间内评估术前治疗的疗效，同时有助于加速肺癌药物的获批。

肺癌新辅助治疗

新辅助化疗可以改善骨肉瘤和转移性睾丸癌的预后，胸部肿瘤联合首次在局部晚期肺癌中探索了这一策略，主要是出现纵隔淋巴结转移的患者。外科技术和围术期护理的改良，铂类为基础的方案可以诱导缓解，肿瘤支持治疗的进步，使得新辅助治疗在部分患者和随机研究中成为可能。既往多项研究对比了新辅助化疗联合手术和单纯手术，显示出新辅助治疗可以带来OS的获益。

新辅助治疗的优势

影响新辅助治疗的因素总结见下表1。新辅助治疗可以在更早期攻击转移灶。原发肿瘤的变化可以可靠的评估新辅助治疗方案的敏感性，在术前指导，改变诱导方案。此外，新辅助治疗还能够加速临床研究结果转化为药物获批。在乳腺癌中，已采用病例完全缓解率（pCR率）获批抗HER2靶向治疗。切除的标本也可以评估新辅助治疗后仍未清除的残留细胞及其微环境。临床研究及回顾性分析显示顺铂为基础的方案用于新辅助治疗相比于辅助治疗，耐受性更好。新辅助治疗期间可以提供额外的时间来进行术前戒烟，这对于减少手术风险是一个重要的时机。新辅助治疗可以作为有效时间窗来发现未检测到的转移，避免无效手术。此外，新辅助治疗也为我们提供机会发现其他合并症，从而使得手术更为安全。新辅助治疗的时间周期太长，以至于很多在研的治疗方案变得没有意义。如ECOG1505研究，评估了辅助贝伐珠单抗辅助治疗，研究在2005年开展，2017年才发表研究结果。在乳腺癌中，新辅助研究采用pCR率评估早期疗效，可以节约一半的时间报道研究结果。

表1.新辅助治疗的优势

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新辅助化疗、放疗

荟萃分析已经证实新辅助化疗相比于单纯手术可以显著改善生存，OS HR为0.8，5年生存率提高5%。而单纯新辅助放疗，即使可以导致切除标本的病理缓解，也不能改善可切除率或总生存。新辅助放疗的目的是通过降低局部复发改善生存，如Pancoast综合症。

新辅助免疫治疗

在晚期肺癌中，免疫检查点抑制剂，如PD-1/L1单抗单药或联合化疗可以延长患者的总生存。在新辅助治疗中，纳武利尤单抗（n=21）和atezolizumab（n=21）均显示出较高的病理缓解率（21-45%），毒性可耐受，并不增加手术病死率。接受新辅助纳武利尤单抗治疗的患者，95%（20/21）接受了完全切除。相比于辅助治疗，新辅助免疫治疗可能更为合适，因为新辅助治疗时原发肿瘤和引流淋巴结的免疫环境仍然完整。此外，初步研究还探索了新辅助免疫联合化疗（n=14），观察到初步疗效和可接受的毒性，未出现新的或增加的术后并发症。目前的问题是化疗方案的选择以及与免疫治疗的使用模式：同步或序贯？

新辅助靶向治疗

相比于化疗，靶向治疗的缓解率可超过50%，且毒性较低。在ADJUVANT研究中，EGFR突变患者，辅助吉非替尼显著优于化疗。这一研究和其他类似研究激发了新辅助靶向治疗的探索。一些个案报道提示，新辅助EGFR 或ALK TKI是可行的，且并不增加毒性和围术期并发症。但问题是，对于早期肺癌，并没有常规进行基因检测，且需要几天的时间来等待基因检测的结果。此外，关于靶向新辅助治疗的使用时长以及术后使用时间，目前尚未明确。大多数的研究采用8周的新辅助靶向治疗和2-3年的辅助治疗。肺癌突变联盟（LCMC）以及发起了一个PROMISE雨伞试验，见图1，在诊断时检测I-III期患者的驱动基因突变状态，并利用这些信息匹配术前推荐的靶向治疗。

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图1.PROMISE雨伞试验设计

病理缓解评估

顺铂为基础的化疗pCR率通常不到10%，因此采用pCR率作为新辅助治疗的终点显然不太实际。提议采用病理淋巴结降期作为疗效评价指标，尽管其只适用于治疗前确认淋巴结状态的患者，且目前尚未证明可以改善总生存。很多研究发现大缓解（MPR），即残留肿瘤细胞<=10%预示着更好的预后。这就意味着可以采用MPR作为评估新辅助疗效的终点指标之一。随着病理缓解在临床试验中应用越来越多，对新辅助治疗后可切除肺癌的病理评估愈发重要。2017年，美国病理学会发表了一个标本评估模版，其中包括残留存活肿瘤比例。专家组对报告的标准进行了提议，虽然目前切除标本的规范化处理流程尚未完全确定。很多机构采用系统性采样和连续切片的方法，见图2。

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图2.新辅助治疗后手术切除标本的病理评估

新辅助治疗研究招募患者的挑战

几乎所有的III期和大量的II期肺癌辅助和新辅助研究都很难达到既定的入组人数，因此大量的文章统计学效能都不够。导致这些低招募率的原因包括早期肺癌患者人数少于晚期患者，担心采用这些预测获益不多的治疗模式耽误确定性的治疗，以及只有少部分外科医生原因参加这些研究。此外，可切除肺癌患者与乳腺癌不同，患者更为年老，合并更多吸烟相关合并症，手术更为复杂。为克服这些障碍，胸部外科肿瘤专家必须在研究设计、安全性和数据分析阶段担任重要角色。

免疫治疗病理评估的额外考量

目前的病理缓解标准是针对化疗设定的。鉴于免疫治疗与化疗的作用机制不同，在肿瘤缓解床中可能观察到不同的特征，从而为我们提供其他生物学视角和额外的预测和预后信息。对接受纳武利尤单抗新辅助治疗的20例患者进行切除标本的评估中发现患者表现为2个极端，9例患者的残留活性治疗细胞<=10%；而4例患者的残留活性细胞>90%。对肿瘤退缩床的病理特征评估包括增殖/新的纤维化、新生血管、弥漫肿瘤浸润淋巴细胞等。基于这些观察，Cottrell等提出了改良等病理缓解标准，在肿瘤缓解床等基础上增加残留活性肿瘤和坏死。此外，增加“间质”、“纤维化”和“炎症”等特异性等描述肿瘤浸润淋巴细胞和再生淋巴管结构。

新辅助治疗研究的分子病理检测

目前，ACP/IASLC/AMP已经发布了晚期肺癌分子检测指南，要求从接受标本到报告所有结果的时间不超过10天。在新辅助治疗研究中，关于标本运输、检测和报告的时间非常重要，延期报告就意味着延期进行根治性手术。实验室需要采用高度靶向且快速的检测方法联合NGS检测。

结论

新辅助化疗可以达到和辅助化疗相同的EFS和OS获益。当下，我们需要更多的数据来确定病理缓解标准，如MPR或pCR能否作为替代终点。新辅助治疗研究设计考量总结见表2. 为了证实这些指标的可行性，肺癌研究者应该在所有正在进行的研究和后续计划进行的免疫治疗研究中对MPR和pCR进行标准定义。新辅助治疗研究的主要目的在于治愈更多的患者，更快速的发现在完全切除术后能够改善预后的药物。为了使用新辅助治疗研究结果来加速药物研发，需要对新辅助治疗的终点指标进行标准化。

表2.总结新辅助试验设计考量

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参考文献

Current Status and Future Perspectives on Neoadjuvant Therapy in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, Sep, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-Elena Chen