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【“欧狄沃”广州上市会】吴一龙、杨衿记教授共话“中国特色”研究CheckMate 078

2018年09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于CheckMate 078研究结果，欧狄沃在中国获批上市，2018年9月9日百时美施贵宝在广州南丰朗豪酒店隆重举行“欧狄沃”广州上市会，会议邀请了CheckMate 078研究的PI吴一龙教授和广东省人民医院&广东省肺癌研究所杨衿记教授为我们深度解读中国特色的CheckMate 078研究，并就免疫治疗走进中国对中国肺癌患者的影响、免疫治疗未来发展方向等话题进行深入探讨。【肿瘤资讯】带您走进“欧狄沃”广州上市会，共同见证免疫治疗新时代的来临。

吴一龙

教授、博士生导师

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

杨衿记

博士

主任医师，博士生导师
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
肿瘤中心主任；肺一科主任；惠福分院副院长
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事
主攻：肺癌单病种多学科综合治疗
擅长：肺癌精准治疗
研究方向：肺癌分子靶向治疗与免疫治疗
主要业绩：第一或通信作者SCI论文16篇
最高2016IF：19.287（the Lancet Respiratory Medicine）
以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次

“中国特色”免疫治疗研究CheckMate 078以及免疫治疗药物在中国上市对中国NSCLC治疗格局的影响

吴一龙教授：我们大家知道在总体上CheckMate 078的总体结局是跟CheckMate 017、CheckMate 057非常一致的。二线治疗，免疫治疗远超化疗。那么，中国的CheckMate 078它的特点是什么呢？该研究中鳞、腺癌一致性的显示出对比化疗的优势。但是有一个特点，鳞癌患者免疫治疗疗效优于腺癌，鳞癌患者居然取得了12.3的中位OS，而在全球研究仅有九个月多，也就是中国的鳞癌患者总生存比全球研究整整提高了三个月。这也是第一次我们看到鳞癌患者二线治疗超过一年的生存期，所以我觉得这一点是非常有意思的，也非常有特点的。同时，我们也看到较传统化疗，免疫治疗使总体死亡的风险降低了32%，这也是非常了不起的一个成就。这就是我们做出来的有别于国际CheckMate 017、CheckMate 057的特点。

杨衿记教授：欧狄沃是目前中国上市的第一个免疫检查点抑制剂，是第一个在中国上市的创新性的进口的免疫治疗药物，虽然它在中国上市比国外稍晚，但毕竟是晚期肺癌患者里面第四种治疗模式的第一个突破性新药，所以对晚期肺癌患者的治疗是有里程碑意义的。既往晚期肺癌除了存在驱动基因突变的患者有五年生存的数据，其他的患者很难有能活过五年的。但是免疫治疗，特别是欧狄沃为代表的免疫治疗药物，能够改善晚期肺癌患者的生存，使无驱动基因突变患者也能够活到五年以上，所以，未来免疫治疗有望让晚期肺癌变成慢性病。很幸运，欧狄沃能够作为第一个创新药在中国上市，对未来中国肺癌的研究，个体化免疫治疗是具有非常重大的意义。

CheckMate 078与CheckMate 017、057和870研究入组患者的区别及原因

吴一龙教授：我们知道，CheckMate 017和CheckMate 057这两个研究是全球的临床试验。那为什么有两个呢？因为它们分别针对鳞状细胞癌和腺癌，是按组织学类型分开做临床试验。这两个研究都已经得到的结论是“二线免疫治疗”，欧狄沃优于传统化疗，这是全球临床研究的结论。但是全球的结论能不能直接应用到中国人身上，中国人群有自身的特点，因此，必须有中国人自己的临床试验，这就是大家所看到的CheckMate 078研究。CheckMate 078研究是2015年启动的，其实从2013年我们就一直在做方案的设计，2018年完成。那么我们在设计方案的时候就考虑到了中国的NSCLC患者有自己独特的特点，而这个独特的特点可能会影响到我们研究的总体的结果。那么这个特点就是我们中国患者有比较高的EGFR突变率跟ALK融合阳性率。中国肺腺癌人群EGFR突变超过40%，如果把ALK加进来可以达到50%左右，鳞癌患者的基因突变相对少见。但是在基因突变对免疫治疗影响未知的情况下，如果纳入该人群，可能会影响预后及结局。这是我们必须考虑的问题。因此经过长时间的讨论，我们决定结合全球的经验，将这部分患者排除在外。现在回首发现我们的决策很正确的。但是在2013年CheckMate 078方案设计之初，我们并不知道驱动基因突变对免疫治疗效果，我们还曾期望这两种治疗方式的联合能够延长突变患者的生存时间，但是今天CheckMate 078的研究结果已经证实了我们的先见之明。第二，CheckMate 078的特点是把病人前瞻性的按照PD-L1的表达分层，而CheckMate 017、057均是回顾性的分层。那当时我们为什么选择这两个点作为我们的突破点呢？好的临床试验是能把可能影响结局的因素进行平衡，也是我们在设计临床试验最先考虑的。CheckMate 078虽然没有证实PD1和PD-L1的预测的作用，但是有其它临床试验证实了PD-L1表达是一个重要的预测因素。因此，CheckMate 078研究设计之初我们把这两点作为我们中国的临床试验的特点加以考虑，从而设计出了非常有中国特色的CheckMate 078研究。如今回想，当时如果不加以考虑这两点，我们中国的临床试验可能是会失败的，也会大大推迟中国免疫治疗上市时间。

杨衿记教授：CheckMate 078研究，全球的PI吴一龙教授在今年的AACR会议上已经发表了CheckMate 078的结果。总体的情况是跟全球的患者差不多，但是从趋势来看，中国的疗效跟生存可能略好。那么，是否是中国人本身预后相对更好，或者是免疫治疗在中国作为一种新的治疗手段疗效使然，免疫治疗疗效是否存在种族差异，不管如何，目前是看到的只是现象，这些疑问还有待上市后的数据来验证。CheckMate 870研究是一项单臂的III期临床研究，入组将近400例病人，探究中国人群免疫治疗相关不良事件的发生率以及发生谱，尤其是3、4度的不良反应。中国是乙肝大国，10%左右患者表面抗原阳性，是乙肝病毒的携带者，这一部分患者会有一些自身免疫的问题，或者说目前患者处于亚临床状态，甚至未来它有可能会发生肝炎。表面标志物阳性的患者，有些可能会有DNA的拷贝数增高，处于病毒复制状态，它能不能接受欧狄沃之类的IO治疗，接受之后会不会发生一些更高级别的3-4度甚至5度毒性反应，这是需要我们进一步探索。所以就设计了CheckMate 870这个研究来回答以上的这些问题，为这10%左右的患者寻找新的治疗方式。这就是前面提及的标记物和治疗方式探索之外，对于特殊人群治疗方式的探索。CheckMate 870是以临床因素为主导选择入组人群的一个临床研究，意义非凡，尤其是对中国的乙肝病毒携带者。期待CheckMate 870研究能为所有有乙肝或者乙肝标志物阳性的中国患者探索治疗可行性。

免疫治疗biomarker探索以及驱动基因突变患者二线免疫治疗前景

杨衿记教授：目前有两大类选择的，第一，欧狄沃免疫二线治疗目前没有强求要做biomarker的检测，因为它与标准二线化疗药物相比获益显著，不管在疗效、生存期还是毒性方面。第二，精准医学时代，任何一个治疗手段要追求精准化都需要去探索相应的biomarker。所以，患者一线治疗失败后如没有驱动基因可以选择欧狄沃免疫治疗，但是未来追求更好的疗效，或者长期生存期，我建议还是需要考虑生物标记物的筛选。

吴一龙教授：目前为止我们并不推荐免疫治疗用于EGFR突变的患者或者ALK融合的患者，因为迄今为止我们并没有看到免疫治疗对该类患者疗效的优越性。但是我们也知道，EGFR突变患者的结局、预后是差异显著的，其中50%左右的患者耐药后会出现T790M突变，因此可以应用三代EGFR-TKI，疗效远超免疫治疗。20%左右患者出现C-MET扩增，一代C-MET抑制剂联合EGFR-TKI克服耐药。T790M和c-MET突变患者约占60%到70%，剩余30%的患者既没有新的突变，又是EGFR-TKI导致的耐药，这部分病人有没有可能从免疫治疗获益呢？目前还无定论，但施贵宝公司已经开始了一个CheckMate 722临床研究，该研究专门针对一线治疗失败之后没有T790M突变的患者，头对头比较免疫治疗和化疗的疗效。我也一直参与到整个方案的设计跟全球的推行之中，我们希望在未来一段时间给大家一个答案，看看欧狄沃在突变的患者治疗地位。

寄语中国首个免疫检查点抑制剂——欧狄沃

杨衿记教授：因为欧狄沃是中国上市的第一个免疫治疗药物，所以个人觉得它在中国肺癌患者的应用前景良好。第二，期待未来欧狄沃在精准治疗方面走得更远。Opdivo与optimal发音相似，也寓意着欧狄沃是最佳的选择之一。

吴一龙教授：非常的祝贺欧狄沃在中国上市，成为中国第一个免疫治疗的药物，让非小细胞患者能够从免疫治疗获益。科学研究、临床研究永远没有止境，永远在路上，我们还需要探索更多问题，我期望着欧狄沃在未来的路上，跟我们的临床医生能够合作得更好，开展更多的临床试验来回答更多的临床问题，那么欧狄沃将常青不老。

OPD-DG-0028-180912-190912