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袁芃教授：解读蒽环类药物心脏毒性的诊治规范

2018年09月08日

作者：袁芃

来源：肿瘤资讯

袁芃

主任医师、教授、博士生导师

任职于国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院
承担了3项“国家自然科学基金”，1项“863” 课题。
获得中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖、中华医学科技奖三等奖、北京市科学技术奖二等奖
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗专业委员会主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委
M.D.Anderson 医院访问学者

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背景

蒽环类药物自1963年首次被合成以来在肿瘤治疗被广泛应用。然而蒽环类药物伴有心脏毒性这一严重不良反应，极大地限制了其临床应用。第一代蒽环类药物柔红霉素于1963年首次发现，1967年便首次报道了蒽环类药物的心脏毒性。19例使用柔红霉素的患者中7例发生严重的心衰，其发生率非常高。自此蒽环类药物心脏毒性的报道越来越多，人们对其的认识和重视度也越来越高。

蒽环类药物的发展历程

蒽环药物的心脏毒性

国内外对于蒽环心脏毒性的认识有一定的差距。欧洲心脏病学会于2016年制定了癌症治疗与心血管毒性立场指南，提前发表于《欧洲心脏杂志》。该指南将癌症治疗的心血管并发症分为9个主要类别，并在每个并发症下详述该种并发症的治疗方式及药物。该指南在心功能不全和心力衰竭部分均重点介绍了蒽环类药物。我国对于蒽环类药物心脏毒性的认识从使用蒽环类药物开始，早期有过相关文献报道。2011年发表了《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识》，2013年国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研讨，在原有的专家共识的基础上形成了《蒽环类药物心脏毒性防治指南》。今年又在原有指南基础上，参考最新的文献及临床进展对指南进行了修订。目前国内对于蒽环类药物心脏毒性已经有了系统的认识和防治策略。

蒽环心脏毒性的高危因素

首先需要认识蒽环类药物的心脏毒性和蒽环类药物心脏毒性的高风险人群。蒽环类药物的心脏毒性按照出现的时间可以分为急性、慢性和迟发性心脏毒性3类。多数患者在蒽环类药物给药后较快地发生心肌损伤，随着时间的延长愈加明显。在给药数年后，超过50%的患者发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。美国SEER数据库显示，老年乳腺癌患者10年内主要的死因是癌症，10年后心血管并发症成为主要累积死亡原因。急性蒽环类药物的心脏毒性在早期干预及监测下一般可逆，但慢性和迟发性的心脏毒性的病情呈进展性改变，往往不可逆。因此对于蒽环类药物所导致的慢性，迟发性心脏毒性需要重视，减少其发生的概率并尽早治疗。迟发性的心脏毒性可能是出现心力衰竭的症状，但患者可能早期的心肌已受到损害。

蒽环类药物心脏毒性的反应分期

蒽环类药物对特殊人群（儿童）的心脏毒性也应引起强烈关注，年龄低于18岁也是蒽环心脏毒性的高危因素。心血管疾病是儿童肿瘤长期生存患者的首要死亡原因。无症状的蒽环类药物心脏毒性是儿童癌症患者面临的一个严重问题。

特殊人群（未成年儿童）的心脏毒性

蒽环心脏毒性的诊断及监测

蒽环类药物的心脏毒性在大部分时期并无无症状。为减轻蒽环类药物心脏毒性，心脏毒性的监测非常重要。ESC的指南中提到的监测方法主要为超声心动图、核素心室显像，心脏磁共振及心脏标记物。而在国内最新版蒽环类药物心脏毒性防治指南中提到的监测方法主要包括心电图（ECG）、超声心动图、心脏标记物、放射性核素心室造影（MUGA），心脏磁共振成像（MRI）与心内膜心肌活检。

蒽环类药物心脏毒性的监测(ESC)

减轻心脏毒性的策略

除对蒽环类药物的心脏毒性监测外，需尽早减轻蒽环类药物的心脏毒性，去除危险因素，减少患者因药物所致的二次损害。蒽环类药物所致心脏毒性的防治应以预防为本，防治结合。预防蒽环类药物的心脏毒性可用心脏保护剂，其中右雷佐生在目前用于预防蒽环类药物心脏毒性的有效药物中认可度较高。荟萃分析显示其可降低70%的心力衰竭的发生率，在指南中作为1A类推荐。多篇循证医学证据显示右雷佐生可以有效预防蒽环类药物所致心脏毒性。因此加用右雷佐生可降低蒽环药物心脏毒性的发生率，延迟心脏毒性的发生时间。蒽环序贯曲妥珠单抗患者属于心脏毒性的高风险人群，在患者采用蒽环治疗时给予右雷佐生预防心脏毒性可降低心脏毒性的发生，对后续的曲妥珠单抗治疗有正面影响。

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减轻蒽环类药物心脏毒性的主要策略

蒽环心脏毒性的治疗

如果患者确诊心脏毒性，需给予积极治疗，尽可能提高患者的生活质量及延长生存。对于无症状心功能异常的患者，如果出现左室射血分数降低伴随BNP升高，并已满足蒽环类药物心脏毒性的诊断标准，可考虑给予ACEI、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β-受体阻滞剂治疗。肿瘤患者若出现症状性心力衰竭，需按照目前中国心力衰竭诊断和治疗指南的要求进行治疗。对心衰患者推荐加用ACEI或ARB和β-受体阻滞剂。对心律失常患者，若QT间期延长需纠正诱发因素与电解质异常，控制QT间期延长的心血管病危险因素，QTc间期正常后可从小剂量开始继续化疗。对心房颤动患者需寻找和纠正诱因和病因，控制室率，预防血栓栓塞并发症和恢复窦性心律（节律控制）。若患者发生心包疾病可采用非甾体抗炎药和秋水仙碱。对大量心包积液、血流动力学障碍的患者可行心包穿刺术，必要时可行剑突下心包开窗术。如果出现心脏毒性相关症状或指标，建议请肿瘤心脏病专科医生会诊诊治，并形成肿瘤医生-肿瘤心脏科医生协商机制，共同探讨相关治疗策略。

总结

对肿瘤患者使用蒽环类药物的心脏毒性应有足够的重视，了解其迟发性与累积性，明确各个蒽环类药物的最大累积剂量。需在开始治疗前对患者进行分类，对高风险的患者进行筛查和关注，同时采取心脏保护策略，进行毒性预防，尽可能降低心脏毒性的发生概率。在治疗方案的选择上应尽可能减轻心脏毒性对患者的影响，同时在患者治疗的过程中应全程监测。一旦患者发生心脏毒性需邀请心脏科医生会诊，进行规范的治疗。

2020年09月07日

叶玲军

温岭市第一人民医院 | 肿瘤内科

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