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【Annals of Oncology】MET exon14突变的NSCLC，免疫治疗是否敏感？

2018年09月06日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

MET exon14跳跃突变在肺癌中的发生率为3-4%，目前对于这类患者的最佳治疗模式尚未明确，其对免疫治疗的疗效尚也未明确。近期发布在Annals of Oncology杂志的一项研究纳入MET exon14跳跃突变的肺癌患者，分析其PD-L1表达、肿瘤突变负荷及其对免疫治疗的疗效。

背景

携带可靶向驱动基因变异的晚期肺癌，如EGFR敏感突变，ALK和ROS1重排以及BRAF V600E突变，对靶向治疗敏感，然而所有患者不可避免都会对靶向治疗耐药。非靶向的系统治疗，如免疫治疗和化疗，在这类患者的管理中仍然扮演重要角色。抗PD-1/L1单抗用于选择性的肺癌患者，可以显著延长OS，目前已经成为部分晚期NSCLC的标准治疗。对于这类驱动基因阳性的患者，免疫治疗何时介入，成为临床的重要课题。

EGFR突变和ALK重排的晚期NSCLC患者，接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效一般，似乎并没有观察到PFS和OS的显著获益。这可能是因为这类患者相比于其他肺癌患者，TMB更低。相比于免疫治疗，靶向治疗在EGFR突变或ALK/ROS1重排或BRAF V600E突变的初治晚期NSCLC患者中，可以取得60-80%的ORR，因此是一线标准治疗方案。

MET是一个高亲和力的原癌基因受体酪氨酸激酶，一旦活化，可以介导癌基因通路活化，促进细胞增殖、生长和转移。MET基因的选择性体细胞突变，如exon14跳跃突变，可以降低MET蛋白降解，激活下游的丝裂原活化的蛋白激酶通路。MET exon14跳跃突变在肺癌中的发生率为3-4%，相当于ALK重排的发生率，在肉瘤样肺癌中发生率更高，为8-30%。近年来，随着杂交捕获的NGS平台的应用，MET exon14跳跃突变的检测更为普及。在克唑替尼的I期研究扩展队列中，入组了部分MET exon14跳跃突变的的患者，接受克唑替尼治疗的ORR为39%，中位疗效持续时间为9.1个月。目前，对于MET exon14跳跃突变的NSCLC最佳的治疗模式仍然待定，其对免疫治疗的疗效尚未明确。本研究旨在分析MET exon14跳跃突变的肺癌患者，PD-L1表达、肿瘤突变负荷及其对免疫治疗的疗效。

方法

本研究由两个研究队列组成，分别来自纽约纪念卡隆癌症中心（队列A）和Dana-Farber癌症研究所（队列B），入组了两个研究所中2014年1月1日至2017年5月1日中发现的MET exon14跳跃突变的肺癌患者。MET exon14跳跃突变分别采用NGS panel检测，队列A采用MSK-IMPACT平台检测，队列B采用OncoPanel平台检测。TMB定义为应用NGS panel覆盖的检测基因中，每百兆碱基中的非同义突变数。PD-L1免疫组化采用CST的E1L3N单抗检测。

结果

2014年1月1日至2017年5月1日，队列A和队列B中共2869例NSCLC患者接受NGS检测，其中，147例（5%）患者携带MET exon14跳跃突变。这些患者的临床病理特征总结见下表1. 患者的中位年龄为73岁，中位吸烟包年数为6，最常见的组织学类型为腺癌，占74%（109例），其次为肺肉瘤样癌，占19%（28例）。诊断时，69%的患者为转移性疾病或复发性疾病适合接受系统性治疗。

表1. MET exon14跳跃突变患者的基线特征

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分子特征分析

大多数的肿瘤（69%）携带5’ MET exon14供体位点变异，26%的患者携带3’受体位点变异。其余5%的患者为其他变异，包括3例Y1003置换，4例全外显子缺失。最常见的MET变异为D1010H和D1010N，共存的MET扩增见于25%的患者。

PD-L1表达

147例MET exon14跳跃突变的患者中，111例患者有可及的组织标本进行PD-L1 IHC检测。根据PD-L1表达水平分为3组：PD-L1 0%（阴性）、PD-L1 1-49%（中等）和PD-L1>=50%（高表达）。其中37%的患者为PD-L1阴性，63%的患者为PD-L1表达阳性（PD-L1>=1%）。患者的年龄、吸烟状态、分期或分子变异亚型与PD-L1表达水平无关。其中对比不同表达水平患者的病理亚型发现，肉瘤样癌患者中PD-L1>=50%的患者比例更高，肉瘤样患者和腺癌患者，PD-L1表达水平的中位数分别位70%和1%，见表2.

表2. PD-L1表达与临床特征的相关性

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TMB分析

147例MET exon14 跳跃突变的患者，140例患者可以进行TMB分析。相比于未加选择的NSCLC患者，MET exon14 跳跃突变的患者，TMB显著更低，其中队列A中两类患者的中位TMB分别为 3.8 vs 5.7 mut/MB（n=78 vs 1176），队列B中两类患者的中位TMB分别为 7.3 vs 11.8 mut/MB（n=62 vs 1100），见下图1. PD-L1表达和TMB无相关性，见图2。

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图1. 队列A和队列B中，MET exon14 跳跃突变患者和未选择的NSCLC患者TMB对比

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图2. TMB和PD-L1表达的相关性

免疫治疗的疗效

24例患者接受免疫治疗且可以进行疗效评价。其中22例患者接受单药抗PD-1/L1治疗，2例患者接受抗PD-1联合抗CTLA-4单抗治疗。11例患者为一线治疗，6例患者为二线治疗，7例患者为3线治疗。4例患者取得PR（ORR为17%）：其中3例为单药治疗，1例为联合治疗，见下图3A。接受免疫治疗的疗效持续时间见下图3B所示，21例可评估疗效的患者，中位PFS为1.9个月，见下图4。所有接受免疫治疗的24例患者，中位OS为18.2个月。免疫治疗起效的患者，并不富集于PD-L1高表达（2/11，18%）或高TMB人群（>相应队列所有NSCLC患者的中位TMB，0/8，0%）。

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图3A. 患者接受免疫治疗的ORR

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图3B. 患者接受免疫治疗的疗效持续时间

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图4. 患者接受免疫治疗的PFS

结论和讨论

尽管有很大一部分MET exon14 跳跃突变的患者PD-L1表达阳性，但患者接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效有限，ORR较低，PFS较短。相比于未选择的NSCLC，MET exon14 跳跃突变的患者TMB显著更低。在MET exon14 跳跃突变的患者中，PD-L1表达和TMB都与免疫治疗疗效无关。

参考文献

PD-L1 Expression, Tumor Mutational Burden, and Response to Immunotherapy in Patients with MET exon 14 Altered Lung Cancers. Annals of Oncology 2018 Aug

责任编辑：肿瘤资讯-Elena Chen