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道听图说 LAG3: 肿瘤免疫“另一个刹车”

2018年08月14日

编译：Vivian 微 lin

来源：肺癌前沿

LAG-3 （Lymphocyte-activation gene 3），也叫 CD223，Frédéric Triebel 及其团队于 1990 年首先发现，在激活的 NK 细胞、T 细胞等免疫细胞表面广泛表达；

LAG 3与CD4受体的蛋白序列相似。其配体之一是主要组织相容性复合体 MHC（major histocompatibility complex）II类分子，亲和力甚至强于 CD4；

事实上，Lag-3对CD8+T细胞功能的影响并不依赖于与MHC-II的相互作用，因此有理由怀疑还有其他配体的存在，DC信号家族的LSECtin 被认为是Lag-3另一个配体（Xu et al.,2014）,LSECtin在肝脏和多种肿瘤中表达。

LAG-3在体外和体内实验中被证实参与T细胞的增殖。LAG-3基因缺陷小鼠在用SEB感染后表现出Vβ8+T不受控制的增殖和脾脏肿大。

除效应CD4 + T细胞外，Lag-3也在具有调节功能的CD4 + T细胞上表达。 Lag-3在活化的天然Treg（nTreg）和诱导的CD4 + FoxP3 +上表达Treg（iTreg）细胞，其表达水平高于在活化的效应CD4 + T细胞上观察到的水平（Huang等，2004）。阻断Treg细胞上的Lag-3消除了Treg细胞抑制功能，而non-Treg CD4 + T细胞中Lag-3的异位表达赋予了抑制活性。此外，Treg细胞介导的T细胞稳态控制需要Lag-3（Workman和Vignali，2005）。这些数据共同支持Lag 3在Treg细胞功能中的功能。LAG-3在CD4 + FoxP3+, IL-10分泌型1型调节（Tr1）T细胞进一步表达。

LAG3: 过表达引起T细胞功能耗竭

E. JohnWherry& Makoto Kurachi .Molecularand cellular insights into T cell exhaustion.NatureReviews Immunology volume15, pages486–499 (2015)

包括LAG 3，PD-1,CTLA4，TIGIT在内的共抑制分子在慢性病毒感染和肿瘤的情况下，在功能异常或者耗竭的T细胞上表达。功能异常或耗竭的T细胞变现为增殖能力的缺陷或者无法通过TCR的刺激发挥效应功能（产生细胞毒作用，分泌细胞因子）。在众多人肿瘤模型中，LAG-3和PD-1的共表达表现与T细胞功能异常相关。

LAG3+ /PD-1+: 负向调节antigen-specific CD8+T功能：在人卵巢癌模型中，针对Lag-3与PD-1共表达的联合抑制，能够提高抗原特异性T细胞的增殖活性和细胞因子的释放；（Matsuzaki et al.,2010）

具有重要的免疫抑制功能：在黑色素瘤，结直肠癌病人的PBMC，肿瘤侵润的淋巴结，肿瘤组织中，均发现Lag-3+FoxP3+Treg 细胞的高度增殖。这些Lag3+Treg 细胞高度活跃的表达IL-10,TGFβ1.（Camisachi et al.2010）. LAG3+ CD49b+IL-10 Tr1细胞与结直肠癌的不良预后有关。（chen and chen，2014）

在头颈鳞癌（HNSCC）和非小细胞肺癌中，Lag-3也在Treg上呈优势表达

Jie HB, Gildener-Leapman N, Li J, et al. Intratumoral regulatory T cells upregulate immunosuppressive molecules in head and neck cancer patents. Br J Cancer. 2013;109:2629–2635.

Wei T, Zhang J, Qin Y, et al. Increased expression of immunosuppressive molecules on intratumoral and circulatng regulatory T cells in nonsmall-cell lung cancer patents. Am J Cancer Res. 2015;5:2190–2201.

LAG 3 临床开发进展

2017年ASCO 上，BMS公布了一项BMS-986016 (Relatlimab， LAG-3单抗)联合Nivolumab治疗的研究，其中Relatlimab改善了对PD-(L)1疗法产生耐药性的黑素瘤群体的治疗效果（临床试验注册号NCT01968109）