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【学术前沿】精准医疗，RET靶向治疗新突破

2018年08月10日

编译：李峻岭

来源：医科院肿瘤医院李峻岭医生

精准治疗的时代，有人在专注免疫治疗的风头热点，有人潜心驱动基因的药物研发。今年的ASCO的众多焦点中，一项专注于RET靶向治疗的研究被誉为本次大会的“黑马”。来自LOXO Oncology公司的Loxo-292的临床研究结果引发广泛关注，其报道的在带有RET阳性变异的多种癌症类型中应用总缓解率达到77%，这再次将人们的视线带回到RET这一熟悉而又缺乏治疗手段的突变类型中来。

RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

图1：RET的活化机制和发生比例

在既往的RET阳性患者的治疗中，靶向药物往往会选择卡博替尼或凡德他尼，这两种药物作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强。卡博替尼的在RET治疗上曾做过26例小样本的研究，主要终点ORR为28%，PFS的中位时间是5.5个月，而治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量，毒性反应非常明显。

凡德他尼在其Ⅱ期研究LURET中共纳入了19例经过既往治疗的RET阳性的非小细胞肺癌患者，其中17例可评估，总体的ORR为53%（9例患者获得部分及以上缓解），中位PFS为4.7个月，3-4级的不良反应发生率同样很高，包括高血压(58%)、腹泻(11%)、皮疹(16%)、皮肤干燥(5%)和QT延长(11%)。

除此之外，舒尼替尼和索拉菲尼也显示出了对RET的抑制性，其研究主要集中在甲状腺癌的治疗中。在一项纳入165例RET融合的非小细胞肺癌患者的Global RET Registry（GLORY）研究中，比较了多种药物对RET变异的效果，其中卡博替尼（21例），凡德他尼（11例），舒尼替尼（10例），获得的ORR分别为37%，18%和22%，PFS分别为3.6，2.2和2.9个月，OS分别为4.9，10.2和6.8个月。

图2：现有的RET治疗

在今年的AACR会议上，其实已经掀起过一阵RET靶向治疗的浪潮，主要是由Blueprint公司开发的代号为BLU-667的新型RET抑制剂显示出了非常好的疗效。ARROW研究是BLU-667治疗进展期RET阳性患者的Ⅰ期临床研究，主要入组甲状腺髓样癌（29例）和非小细胞肺癌（19例）的患者，其中，RET融合的非小细胞肺癌患者ORR达到了50%，显示了非常好的抗肿瘤活性。

图3：BLU-667在RET阳性非小细胞肺癌中的活性

既往治疗M：靶向治疗，I：免疫治疗，C化疗

研究中可评估患者共40例，在不到一年的观察中，1人获得完全缓解（CR），17人部分缓解（PR），20人病情稳定（SD），2人进展（PD），其中非小细胞肺癌的客观反应率为50％，甲状腺髓样癌的客观反应率为40％，总体的客观缓解率为45%。83%的病人在影像学上观察到肿瘤缩小。

紧接着，RET靶向治疗中的另一匹“黑马” Loxo-292再次在ASCO会议上引起了人们的关注。Loxo-292是一种高选择性的RET抑制剂，对多种RET的融合和突变类型都有非常好的敏感性，这在提高药物疗效的同时也大大降低了毒副反应。

图4：Loxo-292的激酶图谱及体外抑瘤率

这项名为LIBRETTO-001的临床试验中，研究人员们招募了来自不同癌症类型并伴有RET阳性的82例患者，其中，Loxo-292在非小细胞肺癌RET融合患者中的缓解率为77%，而在RET突变的甲状腺髓样癌中缓解率为45%。

图5：Loxo治疗的临床有效率

研究同样显示，对于不同的融合类型，Loxo-292均有好的抑瘤效果，对于最常见的KIF5B-RET融合突变也有着81%的缓解率。此外，这款新药还展现出了持久的抗肿瘤活性，截止到报告时间，入组的49名融合突变类型的患者中仍有44名患者在持续接受治疗。

图6、7：不同变异类型的肿瘤缓解情况和RET融合患者的持续治疗情况

值得一提的是这项研究中有66%的患者曾经接受过多靶点激酶抑制剂，对于多靶点激酶抑制剂的主要耐药突变V804M，Loxo-292的治疗也取得了很好的效果。并且，作为一项Ⅰ期临床研究，药物的剂量已从20mg/天爬坡至240mg/天，仍没有达到药物最大耐受剂量，是安全性和疗效双优的治疗方案。

不难看出，RET靶向治疗即将进入一个新的时代，人们对驱动基因的探索及临床转化在又一个靶点上取得了进步，现在我们看到的Loxo-292和BLU-667相较于之前的治疗手段有了明显的提高，使RET基因的靶向治疗有望成为继EGFR和ALK之后，即将开启的治疗新篇章。

参考文献

1. Drilon A, Somwar R, Smith RS, et al. A Phase 2 study of cabozantinib for patients with advanced RET-rearranged lung cancers. Paper presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 17th World Conference on Lung Cancer; December 2016; Vienna, Austria

2. Horiike A, Yoh K, Seto T, et al. LURET study: Phase 2 study of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark

3. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.

4. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.

5. Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.

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